[科普中国]-地尔硫卓

地尔硫䓬（Diltiazem），又名硫氮卓酮或哈氮卓，化学名称为“(2S-顺)-(+)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-(乙酰氧基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮卓-4(5H)-酮”。临床上用于高血压及冠心病心绞痛。

化合物简介基本信息中文名称：地尔硫卓

英文名称：diltiazem

英文别名：Coras;Adizem XL;TILDIEM300LP;Diltiazem;DILTIAZEN;

CAS号：42399-41-7

分子式：C22H26N2O4S

结构式：

分子量：414.51800

精确质量：414.16100

PSA：84.38000

LogP：3.43350

物化性质密度：1.26 g/cm3

沸点：594.4ºC at 760 mmHg

闪点：313.3ºC

概况钙离子拮抗剂在临床上作为治疗冠心病、高血压病、心绞痛、心律失常以及其他心血管系统疾病已经取得诸多成果 。 地尔硫卓为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂的代表药物，对心血管的作用介于苯烷胺类及二氢吡啶类之间，具有轻度的周围血管扩张作用并能增加冠脉及肾血流，已广泛用于缺血性心脏病及高血压的治疗。在日本，欧洲及美国对其有效性都进行了大量临床研究。地尔硫通过作用于冠脉血管及末梢血管的血管平滑肌及房室结，抑制钙离子向细胞内流入而显示血管扩张作用及延长房室结传导时间的作用，从而对高血压、心律不齐、心绞痛有效。 目前地尔硫及其它房室结阻滞剂在大多数病人作为控制室率的一线药物使用。其治疗心率失常的机制为:通过抑制钙离子内流使4相自动除极斜率下降，有抑制窦房结及房室结自律性抑制房室结传导性，但对房室旁路无明显抑制作用；抑制心房电刺激引起的室上性快速心律不齐；此外尚有扩血管及轻度负性肌力作用。 另外，地尔硫与利尿剂、β受体拮抗剂或利尿剂加β受体拮抗剂相比，对防治中风、心肌梗死及其它心血管死亡一样有效。地尔硫在降低心血管并发症方面较二氢吡啶类钙拮抗剂更有效。其可能机制为其逆转左室肥厚的功能；地尔硫较二氢吡啶类钙拮抗剂相比其交感兴奋性较低，且没有二氢吡啶类钙拮抗剂常有的腿肿、脸红等并发症。地尔硫与噻嗪类利尿剂及β受体拮抗剂相比，其总死亡率及主要心血管事件发生率无明显差异。 作为非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂的代表药物，地尔硫卓能够在动作电位 2 相与慢钙离子通道结合，防止钙离子向细胞内流动，使冠状动脉和外周血管明显扩张。地尔硫卓同时还可阻断钾离子外流和钠离子内流，延长房室结的有效不应期。对动脉血管有较强的扩张作用，降低周围血管阻力故产生明显的降压作 用，可以消除冠脉血管痉挛，增加冠状动脉供血，改善心肌血供。此外对儿茶酚 胺、乙酰胆碱、组胺等血管活性物质和血小板具有一定抑制作用 。 地尔硫卓作为一种选择性非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。 在治疗心血管疾病方面应用范围较广，疗效较显著。通过抑制钙离子向末梢血管、冠状血管平滑肌细胞及房室结细胞内流而达到扩张血管、松弛周围动脉血管的平滑肌，使外周血管阻力下降而发挥其降压作用，临床可用于各种性质高血压，尤其对高血压急症合并心律失常、心绞痛患者尤为适用，钙通道阻滞对缺血性急性肾衰有防治作用，在高血压患者中对肾脏有一定保护作用。缺点是地尔硫卓口服制剂的生物利用度比较低，血药浓度达峰时间较长，所以地尔硫卓口服制剂临床主要用 于轻微高血压患者及变异型心绞痛的治疗。 地尔硫卓用于高血压治疗时，要求药物起效迅速，短时间内能够达到治疗目的，这样才能确保患者靶器官的损害降到最低。而且持续时间短，停药后作用消失快。因此应该首选静脉用药，静脉用药可以精确调控。1

药理毒理1．本品为非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，其作用与心肌与血管平滑肌除极时抑制钙离子内流有关。

2．本品可以有效地扩张心外膜和心内膜下的冠状动脉，缓解自发性心绞痛或由麦角新诱发冠状动脉痉挛所致心绞痛；通过减慢心率和降低血压，减少心肌需氧量，增加运动耐量并缓解劳力型心绞痛。

3． 本品使血管平滑肌松弛，周围血管阻力下降，血压降低。其降压的幅度与高血压的程度有关，血压正常者仅使血压轻度下降。

4． 本品有负性肌力作用，并可减慢窦房结和房室结的传导。

致癌、致突变和生殖毒性作用 有报告大鼠服用本品24个月，小鼠服用本品21个月未发现致癌作用。体外细菌实验未发现致突变作用。动物实验证实本品对生育力无明显作用。2

药动学口服吸收迅速且完全，长期给药后吸收率可大于90%，但由于肝脏的首过效应，生物利用度仅45%左右。口服后10～15min开始起效，Cmax为1～2h，蛋白结合率为80%，主要分布在心、肝、肾等各种器官和组织。静脉注射后，药物迅速出现在胆汁和胃肠道中，说明其存在着肝肠循环过程。半衰期为4～6h，96%～99%在肝脏代谢，其代谢产物也有活性，代谢产物60%经粪便排泄，40%经尿排出。3

适应证1.心绞痛，包括由冠状动脉痉挛或狭窄所致的心绞痛，如静息性心绞痛、变异型心绞痛或劳力性心绞痛。

2.高血压，可单用或与其他抗高血压药物合用。

3.室上性快速心律失常。注射剂可用于转复阵发性室上性心动过速、控制心房颤动或心房扑动的心室率。

4.肥厚性心肌病。3

禁忌证1.对地尔硫卓或其他钙通道阻滞药过敏。

2.病窦综合综合征、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞引起心动过缓并缺乏有效的人工心脏起搏。

3.严重低血压或心源性休克。

4.急性心肌梗死伴肺充血。

5.存在房室旁道（如WPW综合征、LGL综合征）或短PR综合征的心房颤动或心房扑动时禁止静脉给药。

6.室性心动过速禁止静脉给药。

7.新生儿禁用含苯甲醇的注射剂。

8.孕妇禁用注射剂。3

剂型与规格1.（合心爽）30mg，（恬尔心）30mg。

2.缓释片剂：（蒂尔丁）200mg。

3.胶囊：（合贝爽）90mg。3

用法用量合心爽，每次半片至2片，每天3次；合贝爽，每次9mg，每天2次；蒂尔丁，每次1粒，每天1次。3

不良反应常见：浮肿、头痛、恶心、眩晕、皮疹、无力。罕见：

1. 心血管系统：房室传导阻滞、心动过缓、束支传导阻滞、充血性心衰、心电图异常、低血压、心悸、晕厥、心动过速、室性早搏。

2. 神经系统：多梦、遗忘、抑郁、步态异常、幻觉、失眠、神经质、感觉异常、性格改变、嗜睡、震颤。

3. 消化系统：厌食、便秘、腹泻、味觉障碍、消化不良、口渴、呕吐、体重增加、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶轻度升高。

4. 皮肤：瘀点、光敏感、瘙痒、荨麻疹。

5. 其他：弱视、CPK升高、口干、呼吸困难、鼻出血、易激惹、高血糖、高尿酸血症、阳痿、肌痉挛、鼻充血、多尿、夜尿增多、耳鸣、骨关节痛、脱发、多形性红斑、锥体外系综合征、齿龈增生、溶血性贫血、出血时间延长、白细胞减少、紫癜、视网膜病变、血小板减少、剥脱性皮炎。2

注意事项1.（1）充血性心力衰竭。（2）左心功能不全在使用β-受体阻滞药的患者。（3）低血压。（4）肝功能或肾功能损害者。（5）阵发性室上性心动过速转律慎用静脉制剂。（6）Ⅰ度房室传导阻滞慎用静脉制剂。（7）胃肠运动增高或胃肠梗阻时慎用缓释剂。

2.药物对老人的影响：高龄患者用药时应从低剂量开始。

3.药物对哺乳的影响：地尔硫卓对母乳喂养的影响尚存在争议，但地尔硫卓可从乳汁排出，且在乳汁中的浓度接近于血药浓度，因而在哺乳期间不推荐使用地尔硫卓。如哺乳妇女确有必要使用地尔硫卓，须停止母乳喂养。

4.地尔硫卓在肝内代谢由肾和胆汁排泄，长期给药应定期监测肝、肾功能。使用注射剂时应持续心电监护、频繁测量血压，并应配置心脏复律除颤器等急救复苏设备。

5.剂量应个体化。一天分数次口服时，可在餐前或临睡时服，剂量每1～2天逐渐增加，直到获得适合的效应。停药时应逐渐减量，不能突然停药，以免出现高血压反跳或心绞痛。

6.缓释胶囊应整个吞服，不要分开、咀嚼或粉碎。

7.注射剂在临用前溶解于5ml注射用水，溶解后呈无色澄明液体。如与其他药剂混合后pH越过8，可能析出结晶。

8.在使用注射剂治疗宽QRS波心动过速前，必须仔细鉴别是室性心动过速还是宽QRS波的室上性心动过速。

9.地尔硫卓应避免与β-受体阻滞药同时静脉给药。静脉给予地尔硫卓后至少应间隔数小时以上方可使用β-受体阻滞药注射剂。

10.皮肤反应可为暂时的，继续用药可以消失，但皮疹可发展到多形红斑和（或）剥脱性皮炎，如皮肤反应持续不退应停药。

11.地尔硫卓过量时可引起心动过缓、低血压、传导阻滞和心力衰竭。过量反应加重除应用胃肠道方法（如洗胃、药用炭吸附）去除外，基于地尔硫卓药理作用和临床经验，可考虑采用以下方法：（1）心动过缓：给予阿托品0.6～1mg，如无迷走阻滞反应，可谨慎应用异丙肾上腺上腺上腺素。（2）高度房室传导阻滞：安置起搏器。（3）心力衰竭：给予正性肌力药物（如异丙肾上腺上腺上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺）和利尿药。（4）低血压：给予升压药，如多巴胺或去甲肾上腺上腺上腺素。3

孕妇及哺乳期妇女用药在妊娠妇女中的应用尚缺乏对照试验资料，故孕妇应用本品须权衡利弊。本品可经过乳汁排出，其浓度接近血药浓度，如哺乳期妇女确有必要应用本品，须改变婴儿喂养方式。

儿童用药儿童应用本品的安全性和有效性尚未确定。

老年用药未查到老年人用药的临床资料，但建议老年患者可以从正常人常用剂量减半开始用药。2

地尔硫卓中毒地尔硫卓（地尔硫、硫氮卓酮、恬尔心、哈氮卓、CRD401）为新型钙拮抗剂。与维拉帕米作用类似，可用于治疗室上性律失常、心绞痛及老年人高血压等。口服每次30～60mg，3～4/d，治疗心律失常、心绞痛；120～240mg/d，分3～4次口服，治疗高血压病人。口服吸收完全，服后15min发生作用，1～2h血药浓度达峰值，半衰期为4～5h，主要经肝脏代谢，部分由胃肠道排出，剩余由肾脏排出，长期用药可发生蓄积，人中毒最小剂量成人420mg，儿童平均为5.7mg/kg，小鼠经口LD50为335.5mg/kg，经静脉注射LD50为34.3/kg。本药主要损害消化系统（肝脏），心脏等。

临床表现1.不良反应

头痛、头晕、疲劳感、心动过缓、胃部不适、食欲缺乏、腹泻、便秘、腹胀皮疹。

2.中毒表现

（1）心动过缓，心率