[科普中国]-头孢噻啶

头孢噻啶，又名先锋霉素Ⅱ，为头孢噻吩的吡啶衍生物，白色或无色结晶性粉末，微臭，味苦，易溶于水，水溶液呈微酸性，不溶于乙醇及氯仿，抗菌谱、作用机制及用途与头孢噻吩相似。

化合物简介基本信息中文名称：头孢噻啶

中文别名：先锋霉素Ⅱ

英文名称：cefaloridine

英文别名：Cefaloridinum;(6R,7R)-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;cephalomycin;Cefaloridina;Cephaloridin;Cefalorizin;Cepaloridin;Ceflorin;cephaloridine;Cephaloridine;Cephaloridinum;Cefaloridin;

CAS号：50-59-9

分子式：C19H17N3O4S2

结构式：

分子量：415.48600

精确质量：415.06600

PSA：146.96000

LogP：0.011001

安全信息危险品标志 Xn

危险类别码 42/43

安全说明 22-36/37-452

化合物相关药品说明作用与用途头孢噻啶基本与头孢噻吩相似，但对革兰阳性菌的作用较前者强，对大肠杆菌的作用亦较强，主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、皮肤和软组织感染、泌尿道感染、胆道感染、胸腔腹腔感染，也可用于脑膜炎、败血症、胸膜炎。注射后血中浓度较头孢噻吩高，排泄亦较慢。

药理作用对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、产酶金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌及革兰阴性菌如大肠杆菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌属、奇异变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等有抗菌作用；对假单胞菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠球菌等无效。革兰阴性菌可产生β-内酰胺酶分解而对其耐药。3

药代动力学头孢噻啶应注射给药，应用同量药物，血清峰浓度比头孢噻吩明显为高。达峰时间为30min，消除半衰期为1.2～1.5h。头孢噻啶在体内分布良好，但不易透过正常的血-脑脊液屏障，脑膜炎时，脑脊液中药物浓度可为血清浓度的25%～50%，故对中枢性感染有效。胆汁浓度仅为血浆浓度的34%～50%。主要以药物原形由尿液中排出，给药后12h给药剂量的80%由尿液排出。3

适应症应用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤和软组织、泌尿生殖系、胆道等感染以及腹膜炎、胸膜炎、败血症、也可用于脑膜炎。本品为第一代头孢菌素，抗菌谱与临床用途与头孢噻吩相似，但对革兰阳性菌作用较头孢噻吩强。与头孢噻吩比较肌注后血浓度高，排泄较慢。3

禁忌证1.对头孢菌素类过敏者禁用。

2.肾功能不全者禁用。3

剂量与用法成人，肌注1g～3g/日，分3～4次；静注或静滴2g～4g/日；鞘内50mg/次，1日或隔日1次。儿童，肌注每日30mg～60mg/kg，分3～4次；静注或静滴每日50mg～100mg/kg。3

副作用1、与头孢噻吩相似，但肾毒性较明显，其对肾脏损害与用药剂量相平行，一般成人每日不超过4g。肾功能减退者适当减量。

2、偶有丙氨酸氨基转移酶升高、白细胞减少及变态反应。

不良反应头孢噻啶可引起肾损害。剂量过大时，肌肉痉挛，抽搐，昏迷。个别病例，暂时性血清转氨酶升高，轻度或暂时性粒细胞减少，出血时间延长。溶血性贫血。也可引起过敏反应：皮疹，药热，面部潮红或苍白，气喘，心悸，胸闷，腹痛，过敏性休克。用前应皮试。

该品有明显的肾毒性。

用于肾功能正常的成人每日4g的剂量，是安全的，慢性支气管炎急性发作者、每日6g，疗程2周，尿中即有透明管型出现。每日8g以上，常会造成肾小管坏死，表现为蛋白尿、管型尿和血尿、尿素氮升高，甚至出现少尿或急性肾功能衰竭。有人发现，当本药的血浓度超过150μg/ml时，即有可能出现无尿。由于本药的应用引起尿毒症而死亡者，也并非罕见。

该药大剂量对神经系统可产生毒性作用，血浓度增高时病人发生肌阵挛、抽搐或昏迷。鞘内注射100mg时，个别病人曾发生幻觉和眼球震颤，但剂减为50mg/日时，这些反应即行消失。应用本品时偶有氨基转移酶升高的现象，在个别病人中也曾发白细胞减少，停药后可恢复。

该品也可影响凝血机制，如出现血酶原时间延长等。某些病人可出现直接Coombs试验阳性，个别病人甚至发生Coombs阳性的溶血性贫血。对青霉素G过敏的病人一般可耐受本药，但也偶有交叉过敏者。应用本品后可出现皮疹或其他过敏性反应，甚至发生严重的速发型过敏反应，这些病人并不对青霉素G过敏，故头孢菌素类本身也有过敏性。在应用本品过程中，少数病人可出现革兰氏阴性杆菌或念珠菌的二重感染。

注意事项1.必须注射给药。

2.对青霉素过敏及过敏体质者慎用。

3.该品有明显的肾毒性，剂量不可过大，疗程不宜过长，用药期间应注意肾功能变化。肾功能不全者应禁用。不可与氨基糖甙类联合应用。

4.其他参见头孢噻吩钠。

5.该品引起肾功能损害较多见，不宜与氨基甙类抗生素联用。

相互作用与丙磺舒并用可减少头孢噻啶的排泄，提高体内药物浓度。不可与氨基糖苷类抗生素联合应用。3

专家点评头孢噻啶为第一代头孢菌素，对革兰阳性菌作用较强。临床用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤和软组织、胆道、泌尿生殖系感染和脑膜炎、胸膜炎、败血症等的治疗。3

饮食禁忌头孢噻啶，又称头孢菌素，是化学合成抗生素中发展最快的一类，有广谱抗菌作用，已成为当今治疗感染性疾病的重要药物，其效果确实令人满意。然而，病人在使用头孢噻啶期间一定要禁止饮酒，同时要避免服用含乙醇的药物和食品，如调味剂、发酵的食醋、糖浆剂、酊剂、人参蜂王浆等强壮剂，还要注意避免使用含乙醇的注射液，否则会出现隐匿性双硫醒样反应。

国外有人提醒病人，在应用头孢噻啶期间，即使用酒精作皮肤消毒或酒精擦浴，都可能产生双硫醒样反应。这对心脏病或脑血管病患者来说，更应提离警惕。

特别要注意的是，停药后仍可出现隐匿性药物不良反应。因此有些国家在药物包装盒上注明停药后3～5天内仍要戒酒和避免接触含乙醇的食品与药物。

双硫醒样反应是怎么回事呢？双硫醒又称戒酒硫，作为戒酒药使用。服用这种药物以后只要饮酒，立刻出现：面红、头痛、恶心、呕吐、视力模糊、精神恍惚、血压下降、心跳加快、胸闷、呼吸困难等症状。这些反应症状称之为“双硫醒样反应”。研究表明，这些反应是因体内蓄积乙醛所致。当乙醇进入体内后，经肝内乙醇脱氢酶作用氧化为乙醛，再经过乙醛脱氢酶的作用氧化为乙酰辅酶A，再进人三羧酸循环，最后氧化成水和二氧化碳。第三代头孢菌素与双硫醒作用一样，与辅酶A竞争，阻断了乙醛的继续氧化而造成蓄积。表现出双硫醒样反应。

服药后饮酒或接触含乙醇的药物与食物所出现的双硫醒样反应是这样的：饮酒：5～10分钟后，脸上开始发热，潮红，因全身血管紧张而感到头颈部剧烈搏动，并产生头痛，重者可出现出汗，虚脱、血压下降、烦躁不安、视觉模糊、呼吸困难，甚至体克。反应的持续时间从30分钟到几个小时。其严重程度与药量和饮酒的多少成正比，如是不饮酒或酒量很小的人，反应更严重。剧烈反应可以导致病人呼吸抑制、血管性虚脱、心律不齐、急性充血性心力衰竭。甚至惊厥和死亡。所以，服用头孢噻啶要特别注意避免含乙醇的成分进入体内或接触皮肤。

能引起双硫醒样反应的药物还有天滴灵、碳化亚胺钙、痢特灵、磺酰脲类等。

药物分析世界范围内已开发头孢菌素类品种分析

头孢菌素类已开发品种所指范围

R1：H、Na或与COOH形成酯的相关的化合物；

R2：H、OCH3、CH2R5；

R3：为改变本类化合物所引入的侧链；

R4：H、OCH3；

A：巯基杂环、氮杂环、含稠环及其他

基本构效关系：R1：注射用药改造为口服用药。头孢呋辛头孢呋辛酯，头孢替安头孢替安酯。R2：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药动学性质，克服其不稳定性。R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定。R4：增强对酶的稳定性。

药物品种临床应用已开发品种的分类自1964年，美国E.Lilly开发成功头孢噻吩以来，四十年间，世界范围内已上市品种多达50余种，他们分属于第一代～第四代。第一代头孢噻吩（注射）、头孢噻啶（注射）、头孢来星（口服）、头孢氨苄（口服）、头孢唑林（注射）、头孢拉定（口服、注射）、头孢匹林（注射）、头孢乙腈（注射）、头孢羟氨苄（口服）、头孢替唑（注射）、pivcefalexinausocef（口服）、头孢西酮（注射）、头孢沙定（口服）、头孢硫脒（注射）；口服6种，注射9种。第二代头孢孟多（注射）、头孢呋辛（注射）、头孢呋辛酯（口服）、头孢西丁（注射）、头孢克洛（口服）、头孢曲嗪（口服）、头孢美唑（注射）、头孢替安（注射）、头孢替安酯（口服）、头孢磺啶（注射）、头孢替坦（注射）、头孢雷特（注射）、头孢尼西（注射）、头孢普罗（口服）；口服5种，注射9种。

第三代头孢噻肟（注射）、头孢哌酮（注射）、头孢曲松（注射）、头孢甲肟（注射）、头孢唑肟（注射）、头孢他定（注射）、头孢匹胺（注射）、头孢拉宗（注射）、头孢咪唑（注射）、头孢克肟（口服）、头孢米诺（注射）、头孢特仑酯（口服）、头孢泊肟酯（口服）、头孢地嗪（注射）、头孢地尼（口服）、头孢唑南（注射）、头孢他美酯（口服）、头孢卡品酯（口服）、头孢妥仑酯（口服）、头孢布烯（口服）；口服8种，注射12种。第四代头孢吡肟（注射）、头孢匹罗（注射）、头孢噻利（注射）、头孢唑南（注射）、头孢克定（注射）；全为注射。此外，非典型头孢菌素类品种有氟氧头孢、拉氧头孢、氨曲南和卡芦莫南，均属第三代注射品种。

国外开发品种给我们的启示通过上述品种介绍，可以得到以下认识：（1）第一代头孢菌素类以7ACA、7ADCA为母核，C7位改造多以α氨基苯乙酸为主；C3位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑或以甲氧基取代；C2位以H为主，少数成钠盐，个别成酯。未形成系统的改造思路，品种为窄谱，不耐酶。第二代头孢菌素品种在母核上引入GCLE；C7位伯胺改造外，同时还引入甲氧基。仍未形成系统的改造思路，品种抗菌谱增宽，耐酶性有所提高。

在第一、二代基础上，第三代头孢菌素品种C7位改造上引入2（2氨基4噻唑基）乙酰基，且在乙酸的α位上进行多种尝试，以（Z）2（2氨基4噻唑基）2（甲氧亚胺）乙酰基最成功，进而衍生到相关化合物，如图2表示，而C3位的改造仅起互补的作用。因而品种发展到广谱、高效耐酶的水平。进入20世纪90年代后，第四代头孢菌素发展快，已上市三、四个品种均为C7引入氨噻肟侧链后，对C3位直接引入含氮杂环或含氮稠环，如N甲基吡咯烷酮、2，3环戊烯吡啶等，由于C3位引入含正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比第三代头孢菌素更强的活性。由此启示药物工作者，是否在C7、C3的改造上运用由第三代、第四代结构改造的成功之处，以研发更有效的新品种。

开发现状国内头孢菌素类品种研究开发现状我国自20世纪70年代起开始研发头孢菌素类品种，目前仍以品种的仿制研发为主，至多只是一些工艺上的改进和创新，对产品的精细研究仍然较少。

国内创新研究开发成功品种头孢硫脒在仿制过程中，上海医药工业研究院研制成功头孢硫脒。据发表的临床引用文章显示，分别用头孢唑林（一代）、头孢呋辛（二代）、头孢噻肟（三代）作对照，头孢硫脒的临床疗效分别优于头孢唑林、头孢呋辛，与头孢噻肟相近。

头孢菌素类品种的主要母核由青霉素扩环得到7ADCA7ADCA所制备的头孢菌素类品种有C3位未改造品种，第一代到第三代加头孢氨苄、头孢他美酯等。青霉素出路之一是精加工生产6APA、7ADCA，2002年一季度国内生产7ADCA即达210吨以上。

由头孢菌素C裂解制备7ACA以7ACA为母核所制备的头孢菌素类品种占绝大多数，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、头孢吡肟等。近几年国内的7ACA已得到长足发展，已能满足大量出口，2005年一季度即生产620吨（医药经济报，2005629）。但头孢菌素C裂解后的产物，应综合利用，其中的去乙酰7ACA是某些头孢菌素类品种的重要中间体，如制备头孢呋辛中C3位即要去乙酰基。

由青霉素G钾盐制备GCLE（或GCLH）目前头孢菌素类品种的制备除运用7ADCA、7ACA母核合成目标物以外，还有一重要母核即GCLE，它是某些C3修饰品种必不可少的原料，用GCLE（或GCLH）可制备头孢菌素类品种见图5。

头孢菌素类品种化学合成主要方法的解剖C7位氨基改造化学合成

现有文献及实际生产时所用的方法有：

（1）酰氯法（包括改进的酰氯法）：其中：氯化剂有PCl5、SOCl2、POCl3等。

（2）混合酸酐法：其中：成酐剂有特戊酰氯、氯甲酸异丙酯等。

（3）活性酯法：本方法用Ph3P/促进剂DM、（C2H5O）3P、（CH3O）3P。

本活性酯制备用DCC/HOBT。此方法用得最多。上述三种方法中，以活性酯法为最好，此法可以避免另外二种方法的不利因素。

7α改造为甲氧基的化学合成（1）由7ACA为起始物制备7α甲氧基7ACA。（2）由GCLE制备AMTZE前述制备7α甲氧基7ACA方法提示，可由GCLE为起始原料制备AMCE，进而制备AMTZE，如图7所示。AMCE为头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦和头孢拉宗的重要中间体，占目前上市的5个甲氧头孢中的4个。

C3位改造的化学合成（1）由GCLE转碘化物法C3位改造可直接用GCLE在C3CH2Cl改造为C3CH2I接不同的侧链，如：甲硫四氮唑、N甲基吡咯烷酮等。收率高，质量好，但GCLE有效部位少。（2）碱性溶液加热法本方法针对少数早期品种，如头孢磺啶，用硫氰酸钾和异烟酰胺在水溶液中加热40～80℃而制得。本方法收率高，色泽深，不易纯化。（3）三氟化硼/乙腈或浓硫酸法制备C3CH2SR。此外，如头孢曲松、头孢唑南和头孢曲嗪等均选用此方法之一进行C3的改造。（4）硅基化保护碘化法近年来，随着硅试剂在头孢菌素品种中的应用，利用其三甲基硅基保护7ACA的伯胺和羧羟基，而后进行C3位碘代再接相应的硫基杂环、含氮杂环、含氮稠环均得到成功，且不需要用GCLE法中C3位改造后，还需退去C7位和C2位的保护基步骤。

C2位酯化反应头孢菌素类品种在C2COOH形成酯后，适用于口服。酯化反应通用的是卤代物法，且均在对其C7和C3改造成功后进行。卤代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物，可用的卤代物（图12）。

头孢菌素类品种生产现状及改进建议头孢菌素类品种在国内仍是抗感染药物的主力军据2004年中国医院用药商情（IMS）统计数据，2004年国内销售的头孢菌素类品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿元以上的有五个，而实际未统计在内的销售额远不止于此。

国内生产现状与国外主要国家的比较中国药典2005年版共收载15个品种，其中只有头孢硫脒为我国自主研发，进入药典的品种明显少于美、日等国。因此有必要加强仿制品种的研究，特别是第二代品种（表1）。

国内医药企业应加大工艺研究一方面应加大第三代、第四代品种的工艺研究，另一个方面应加强现有品种工艺的进一步完善，以适应急剧增长的市场需求。

产品的溶解加强对现有品种和在研品种的微粉化研究，建议引进气流粉碎机解决产品溶解性能。

7ACA的标准问题国内7ACA现生产厂家近十家，但产品质量参差不齐，应着手建立7ACA的统一标准，便于对头孢菌素产品的收率和质量的控制。

对国内头孢品种研究的建议（1）开发窄谱品种在治疗复杂性混合感染中广谱抗生素发挥发挥了重大作用，但在一般情况下临床亦选用窄谱抗生素，如头孢磺啶（第二代）对铜绿假单胞菌十分有效，除氨基糖苷类外为首选品种。

（2）大力研究第四代头孢菌素类品种工艺，以期得到真正意义上的工业化生产。

（3）应加强以7ACA为原料的口服头孢品种的仿制研发。国内口服头孢菌素发展极快，在2004年销售千万元以上的十余个品种中，口服品种占很大比例。

（4）创新品种的研究走“metoo”路线。国内在氨基糖苷类方面已开发出依替米星、威他米星。头孢菌素类亦可效仿。

（5）对一些新剂型进行研发，如β内酰胺类抗生素是时间依赖型抗生素，因此开发一些缓释产品解决半衰期短的问题。如美国药典就已收载头孢克洛的缓释胶囊。

（6）对甲氧基头孢菌素类品种的仿研应加大力度，加快步伐对“头霉素C”的生物发酵进行研究，但目前更多的还是从7ACA、GCLE出发用化学方法合成7α甲氧基母核。在完成现有品种的仿研的同时从中寻找“metoo”类新品种。

致血尿案例病例介绍例1:女，4岁。因发烧、咳嗽3d,口服急支糖浆不见好转来我院。诊断支气管肺炎，给予先锋霉素Ⅵ加病毒唑静点，当天患儿自述腰部疼痛，出现肉眼血尿。尿常规：Pr,红细胞满视野，血BUN3126mmol/L,立即停用先锋霉素Ⅵ，改用磷霉素，口服扑尔敏。患儿腰痛渐减轻，肉眼血尿渐消失，3d后尿常规：Pr（±），红细胞5～10个/视野，潜血，5d后尿常规正常，既往无肾脏疾病史。

例2:男，6岁。发现血尿1d,患儿因患化脓性扁桃体炎，静点先锋霉素Ⅵ3d,出现腰痛。尿呈红色，既往无肾脏疾病史，体检除扁桃体Ⅱ度肿大，无其它阳性体征。尿常规Pr,红细胞满视野，血BUN411mmol/L。考虑是先锋Ⅵ的肾毒性反应，立即更换抗生素，次日患儿腰痛减轻，尿颜色变淡，停药第4d,腰痛消失，尿常规Pr,镜下未见异常，潜血。

例3:女，10岁。患儿咳嗽6d到当地医院求治，给予静点先锋Ⅵ加双黄连5d,咳嗽减轻，3d前发现尿呈红色，渐加重，无尿频，尿急症状。既往无肾脏疾病史。

查体血压1313/819kPa,全身未见浮肿，咽赤，心率82次/min,双肺呼吸音粗，双肾区叩击痛，神经系统检查未见异常。血沉8mm/h,C3补体960mg/L,抗O阴性，血BUN314mmol/L,尿培养阴性。尿常规Pr,红细胞满视野，停用先锋霉素Ⅵ号致青霉素加双黄连、地塞米松。次日血尿减轻，住院第5d,尿呈淡黄色，无咳，尿常规Pr,镜下未见异常，痊愈出院。

讨论先锋霉素Ⅵ临床应用极为广泛，医生往往只考虑它的治疗作用，而忽略其副作用。我院在广泛应用此药时，发现3例患儿在用药过程中出现腰痛，肉眼血尿。此3例病人均是呼吸道感染，病前无肾脏疾病史，近期未用过其它肾毒性药物，在用药1～3d后出现腰痛，血尿，停药后肉眼血尿逐渐变淡。转为镜下血尿，3～5d后，镜下血尿消失，均无肾功能改变。

抗生素致肾损害的机制有两个方面：一是直接细胞毒性作用，药物本身化学结构直接产生毒性作用，导致中毒性肾损害；二是机体对药物过敏反应———急性间质性肾炎，药物作为抗原，激活免疫反应而影响肾，并非药物对肾脏毒性损害。有的作者通过对使用先锋霉素患儿尿β2-微球蛋白的测定。

结果该药对肾小管重吸收功能是有影响的。但这种影响是可逆的，能够恢复，它对肾脏的损害作用不是随用药时间的延长而加重。抗生素导致肾损害无论是中毒或过敏所致，其治疗原则为：及时停用抗生素，采用肾上腺皮质激素，加用抗过敏药物或用中药治则，健脾补肾，活血泻浊，佐以清剂。

药物对肾脏直接毒性作用所致的肾中毒，除出现血尿、蛋白尿、管型尿以外，还可出现急性和慢性肾功能衰竭。所以，临床应用先锋霉素Ⅵ号时要密切观察尿的变化，以便及时停药，以免造成不良的后果。