[科普中国]-沙格列汀

沙格列汀ONGLYZA™ (saxagliptin沙格列汀片)是一种高效二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase 4，DPP-4）抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）水平，从而调节血糖。

基本信息中文名称：沙格列汀

中文别名：沙克列汀；(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈；

英文名称：Saxagliptin

英文别名：Saxagliptin;(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile;BMS 477118;Onglyza;Saxagliptin(BMS 477118);Saxagliptin 15ND2;(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-aMino-2-(3-hydroxyadaMantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile;Saxagliptin HCl

CAS号：361442-04-8

分子式：C18H25N3O2分子量：315.41000 精确质量：315.19500

PSA：90.35000

LogP：1.79618

化学结构：

物化性质密度：1.35g/cm3

沸点：548.7ºC at 760mmHg

闪点：285.6ºC

折射率：1.641

沙格列汀药品相关信息沙格列汀（saxagliptin，Sax）是一种强效 选择性DPP-4抑制剂 可特异性延长对 DPP-4的抑制从而延长内源性GLP-1和GIP持续作用时间 降低血糖 Z011年5月5日 Sax在中国获得上市批准（商品名 安立泽）用于治疗TZDM。

1、 药理作用作用机制是通过阻断GLP-l降解起作用，GLP-I是摄入食物后在肠内自然产生的激素，调节胰岛素的分泌，并可加强周围组织葡萄糖的利用度。

2、 药代动力学沙格列汀的血浆浓度具有剂量比例性，且对于健康受试者和2型糖尿病患者，其药代动力学参数相似。在2型糖尿病患者中，沙格列汀抑制DPP-4酶活性长达24 h。在口服葡萄糖或进餐后，沙格列汀对DPP-4酶的抑制作用导致GLP-1和GIP的活性水平增加2-3倍，并且能降低胰高血糖素浓度，葡萄糖依赖性地增加胰腺β细胞分泌胰岛素。达到最大血浆药物浓度的时间为

约70%的沙格列汀可在尿液中回收，表明在口服给药后沙格列汀可被广泛吸收。沙格列汀可通过代谢（21%-52%的给药剂量以主要代谢产物形式在尿液中回收）和肾脏排泄（12%-29%给药剂量以母药形式在尿液中途径清除。近期有一项研究评价了肾功能不全和血液透析对沙格列汀药代动力学的影响。在该研究中，肾功能不全程度并不影响沙格列汀或其主要代谢产物的Cmax。对于轻度肾功能不全受试者，沙格列汀及其主要代谢产物的整体系统暴露量（AUC）均值分别是正常肾功能受试者体内AUC均值的1.2倍和1.7倍；对于中度肾功能不全受试者，AUC值分别是正常肾功能受试者的1.4倍和2.9倍；在重度肾功能不全受试者体内的相应值分别达2.1倍和4.5倍。4 h的血液透析可去除23%剂量的Sax。2

3、 不良反应低血糖、心血管事件、对体重的影响

在临床试验中，ONGLYZA™2.5mg和5mg的副作用总体发生率与安慰剂的70.6%相似，分别为72%、72.2%。ONGLYZA™ 5mg组最常见的不良事件（发生率≥5%且高于安慰剂组）为上呼吸道感染（7.7%，安慰剂组为7.6%）、尿路感染（6.8%，安慰剂组为6.1%）和头痛（6.5%，安慰剂组为5.9%）。

在 ONGLYZA™2.5mg治疗的成人患者中，只有头痛的发生率≥5%（6.5%），而且比安慰剂组更常见。ONGLYZA™2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别有2.2%、3.3%和1.8%患者因为发生不良事件而中止治疗。ONGLYZA™组观察到白细胞绝对数均值出现与剂量相关性的下降。

4、 沙格列汀的推荐剂量沙格列汀（安立泽）是首个被我国SFDA批准具有单药和与二甲双胍联合治疗2型糖尿病双适应症的DPP-4抑制剂。推荐剂量为5mg，每日一次给药。服用时间不受进餐影响。2

5、 药物评价2014年2月，基于一篇在新英格兰医学杂志发表的文章，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布他们正在调查沙格列汀可能会导致的心脏病发病风险。文章总结指出，DPP-4抑制剂不会增加或减少缺血的发生几率，虽然因心力衰竭而入院治疗的几率有所增加。即使沙格列汀可以控制血糖，但是需要为伴有心血管疾病的糖尿病人增加其他治疗手段，防止心血管疾病发病风险的提高。

百时美施贵宝否认沙格列汀会导致心血管疾病风险增加，并且称沙格列汀非常安全。

研制背景数据显示，全球当前有近2.9亿人患有糖尿病，其中2型糖尿病占90%～95%。如果不阻止糖尿病的蔓延，世界糖尿病人口在2030年前将达到4.4亿，糖尿病已成为当今世界上导致死亡的第四大疾病。

1932年，研究人员发现了人体自然分泌的肠促胰素，它是摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的激素，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖。中国卫生部糖尿病咨询暨心血管病防治中心专家委员会专家、解放军总医院教授潘长玉介绍说，与其他单纯促进胰岛素分泌的药物不同，肠促胰素类降糖药由于其作用是呈葡萄糖依赖性的，即仅在血糖升高的时候才“指挥”生产胰岛素，因此其对胰岛β细胞功能具有保护作用。多项国际研究表明，肠促胰素类不仅能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖，还能减少β细胞的凋亡，从而延缓疾病进程，有望从根本上遏制2型糖尿病的进程。

肠促胰素独特的降糖机制，加速了糖尿病新药的研发进程。当前基于肠促胰素作用机理的药物有两类，但其作用机制不完全相同。一类通过补充外源性肠促胰素的类似物，来增强糖尿病患者的肠促胰素以刺激β细胞分泌胰岛素，被称为外源性肠促胰素。另一类是以沙格列汀为代表的DPP-4（二肽基肽酶）抑制剂，称为内源性肠促胰素。DPP-4抑制剂是通过延长患者自身肠促胰素的作用时间，达到降糖的目的，且其副作用极小，用药方便。著名的大型国际研究UKPDS数据显示，患者在确诊糖尿病时，胰岛β细胞的功能就已经丧失了一半。亚洲糖尿病协会副主席杨文英教授指出，无法长期有效控制高血糖的一个重要原因是，现有治疗方案尚不能持久有效地保护人体胰岛β细胞。而有研究显示，内源性肠促胰素在持久降糖的同时，可显著改善胰岛β细胞功能。

在2010年世界糖尿病日到来前夕，美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合宣布，国际上首个由两大全球性制药企业联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物沙格列汀，已在包括美国、印度和欧盟多个国家在内的46个国家获得上市批准，目前中国已经上市。

治疗结果单药治疗沙格列汀单药治疗2型糖尿病初治患者此研究为一项临床Ⅲ期、多中心、平行、随机、双盲、安慰剂对照的研究，在年龄为18~77岁、饮食和运动未能控制血糖，并且尚未进行过药物治疗的2型糖尿病患者中，评价沙格列汀单药初始治疗的疗效和安全性。基线HbA1c水平≥7%且≤10%的患者被纳入主要治疗队列（Main Treatment Cohort，MTC），每日1次口服沙格列汀 2.5 mg、5 mg、10 mg或安慰剂，治疗6个月。HbA1c水平>10%且≤12%者进入开放标签队列（Open-Label Cohort，OLC），服用沙格列汀 10 mg，每日1次，治疗24周。

结果表明，在MTC组，沙格列汀治疗可以较基线显著降低校正的平均HbA1c水平（图1），校正的平均FPG水平（-15 mg/dl、 -9 mg/dl、 -17 mg/dl对安慰剂组+6 mg/dl）和餐后葡萄糖曲线下面积（PPG-Area Under Curve，PPG-AUC）（-6868 mg.min/dl、 -6896 mg.min/dl、-8084 mg.min/dl对安慰剂组-647 mg.min/dl）也较基线显著降低，患者达标比例显著升高。OLC组的各项血糖指标也较基线显著降低。各治疗组均与安慰剂组的不良事件发生率相似，未发现有症状的（手指血糖≤50 mg/dl）低血糖事件。沙格列汀治疗也没有使体重增加。因此，对于初治患者，无论是7%≤HbA1c≤10%，还是10%≤HbA1c≤12%，沙格列汀每日1次单药治疗均有显著的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。

联合治疗二甲双胍单药控制不良的2型糖尿病患者加用沙格列汀治疗

二甲双胍是被多个2型糖尿病治疗指南推荐应在生活方式干预同时使用的一线口服降糖药。但随着疾病进展，二甲双胍单药治疗常不足以使患者血糖达标，许多患者需要联合使用多种口服降糖药。在选择加用药物时，尽量选用相互之间有互补作用的药物，以对抗复杂的糖尿病病理生理学发病机制。二甲双胍通过降低肝葡萄糖合成并改善胰岛素敏感性而调节血糖；沙格列汀则通过抑制DPP-4，延缓肠促胰岛素的失活，促进葡萄糖介导的胰岛素释放并减少餐后胰高血糖素释放，以改善餐后β细胞对葡萄糖的反应。两种药物联合使用有更好的降糖疗效，并有潜在的改善β细胞功能的作用，提高血糖达标率。

美国得克萨斯州圣安东尼奥健康科学中心的德福龙佐（DeFronzo）教授等在二甲双胍单药治疗血糖不能控制的患者中观察加用沙格列汀2.5 mg、5 mg、10 mg每日1次，治疗24周的疗效。结果显示，加用沙格列汀治疗的3个剂量组HbA1c水平分别降低了0.59%、0.69%和0.58%（加用安慰剂的患者则增加了0.13%），FPG和PPG-AUC的降低程度也显著大于安慰剂组。加用沙格列汀治疗的患者HbA1c达标比例显著提高，均为安慰剂组的2倍以上（表1）。各组患者对药物治疗的耐受性良好，低血糖发生率和体重变化均与安慰剂组相似。

二甲双胍+沙格列汀治疗2型糖尿病初治患者优于各自单药治疗

初始联合治疗能够使更多患者在疾病早期血糖达标，早期强化治疗对于基线HbA1c水平较高的患者尤其重要。杰津斯基（Jadzinsky）等进行的研究入选了1306例初治2型糖尿病患者，比较沙格列汀 5 mg+二甲双胍500 mg、沙格列汀 10 mg+二甲双胍500 mg、沙格列汀 10 mg+安慰剂或二甲双胍500 mg+安慰剂治疗24周的疗效差异。其中，二甲双胍的剂量在5周内可上调至2000 mg/d。

研究结果表明，在第24周，2个联合治疗组较两个单药治疗组可显著降低患者的HbA1c、FPG和PPG-AUC，结果均有显著差异。沙格列汀 5 mg或10 mg联合二甲双胍组的患者达HbA1c