[科普中国]-帕珠沙星

帕珠沙星为白色结晶性粉末，有特异臭。易溶于水。其化学式为(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-DE][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐，临床上具有明显的降压作用，属单胺氧化酶抑制剂。

化合物简介基本信息中文名称：帕珠沙星

中文别名：(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-DE][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐；帕苏沙星

英文名称：Pazufloxacin

英文别名：Pazufloxacin318.3; Pazufloxaxin mesilate; ALKALYL; T-3761; PAZUFLOXAXIN

CAS号：127045-41-4

MDL号：MFCD00865012

RTECS号：UU8815300

分子式：C16H15FN2O4

结构式：

分子量：318.30000

精确质量：318.10200

PSA：94.550001

LogP：2.44030

物化性质外观与性状：白色至淡,黄色结晶

密度：1.56

熔点：269-271 ℃

沸点：531.5 ℃ at 760 mmHg

闪点：275.2 ℃

折射率：1.692

储存条件：Store in original container in a cool dark place.

蒸汽压：4E-12mmHg at 25 ℃1

安全信息

危险类别码：R20/21/22

安全说明：S36/37

RTECS号：UU8815300

危险品标志：Xn1

毒理学数据急性毒性LD50雄小鼠(mg/kg)：>500静脉注射。2

分子结构数据1、 摩尔折射率：77.70

2、 摩尔体积（cm3/mol）：202.8

3、 等张比容（90.2K）：599.7

4、 表面张力（dyne/cm）：76.4

5、 极化率（10-24cm3）：30.802

计算化学数据1.疏水参数计算参考值（XlogP）:-0.8

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:7

4.可旋转化学键数量:2

5.互变异构体数量:无

6.拓扑分子极性表面积92.9

7.重原子数量:23

8.表面电荷:0

9.复杂度:603

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:1

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:02

15.共价键单元数量:1

生产方法

1. 2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯与丙二酸二叔丁酯反应,然后与三氟乙酸经脱羧反应得4-羧甲基-2,3,5-三氟苯甲酸乙酯,用二苯基重氮甲烷酯化.在甲醇钠存在下用聚甲醛处理,在侧链的活性亚甲基处生成羟甲基,再处理成亚甲基.和三甲基硫氧碘化物反应后,引入环丙基,选择性水解成4-(1-羰基环丙基)-2,3,5-三氟苯甲酸乙酯.与氯代甲酸乙酯和叠氮化钠反应,然后用苄醇酯化,再选择性水解得4-[1-(苯甲酰基羰氨基)环丙基]-2,3,5-三氟苯甲酸.和乙氧羰基醋酸镁及1,1'-羰基二咪唑反应,使侧链甲酸基转化为甲酰基醋酸乙酯,与N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇和(S)-氨基-1-丙醇缩合后,再环合得2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪的母环,最后水解、氢化得T-3761的盐酸盐,中和得帕楚沙星.

帕楚沙星(1.00g,3.14mmo1)悬浮于10ml乙醇中,在50℃和搅拌下加入甲磺酸(0.31g,3.22mmo1)，然后冷至室温。过滤收集沉淀,即得1.22g甲磺酸帕楚沙星,收率94%.2. (S)-10-(氰基乙氧羰基甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸乙酯的制备
在反应瓶中加入DMSO130ml、氢化钠(60%)6.6g(0.165mol),冰盐浴冷却至0~5ºC,搅拌下滴加氰乙酸乙酯32.3ml(0.303mol),滴毕在同温度下搅拌45min,此时混合液为澄清溶液.再加入左氟羧酸酯化合物左氧氟沙星中间体12.5g(0.040mol),升温至50ºC,在该温度下搅拌反应10~15h.降至室温,加入水500ml,用乙
酸中和至pH4~5,用乙酸乙酯(2×300ml)提取,饱和氯化钠溶液洗,水洗,无水硫酸镁干燥,有机相减压蒸除乙酸乙酯后直接用于下一步反应.

3. (S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸的制备

在反应瓶中加入上步(S)-10-(氰基乙氧羰基甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸乙酯溶于二氧六环60ml的溶液和水15ml,在室温搅拌30min,后加入对甲苯磺酸(PTS)8.3g(0.041mol),加热回流24~26h.冷却至室温,加水100ml,冷却至0~-1ºC,析出晶体过滤,水洗,乙醚洗,干燥,得类白色结晶10.4g,收率85%,mp230~232ºC.

4. (S)-10-(1-氰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备
在反应瓶中加入氢氧化钠13.5g(0.34mol)、水32ml,搅拌至氢氧化钠全溶,冰浴降温至0~5ºC,加入溴化三乙基苄基铵4.54g(0.0165mol),室温搅拌30min,加入(S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸5g(0.0165mol)和丙酮45ml,室温搅拌20min,加入1,2-二溴乙烷8.4g(0.023mol),升温至40~50ºC搅拌反应3~5h.反应毕,冷却至室温,加水和丙酮混合液(1:1)25ml分出有机层,水层再用丙酮(2×10ml)提取,合并有机层,在冷却到0~5ºC下用浓盐酸调pH至4~5h,析出的结晶过滤,水洗,滤液浓缩,加水析晶,过滤,水洗,合并所得结晶,干燥得(S)-10-(1-氰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸4.80g,收率86.%,mp277~280ºC.该品为黄色固体.

5. (S)-10-(1-氨甲酰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备
在反应瓶中加入氢氧化钠6.1g和水145ml,搅拌溶解,冷却至15ºC,加入(S)-10-(1-氰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸25g(76mmol),在(15±2)ºC下滴加过氧化氢(30%)16.3ml(0.160mol),控制2h滴完.滴毕,在室温下搅拌30min.加水120ml,在5ºC用浓盐酸调pH至1~2,冷却,过滤,水洗至中性,干燥得(S)-10-(1-氨甲酰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸15g,收率58%,mp277~279ºC.

6. (S)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(帕珠沙星)的制备

在反应瓶中加入氢氧化钠15g(0.375mol)和水100ml,搅拌溶解,冷却至5~10ºC滴加有效氯含量11%~12%的次氯酸钠溶液60~65ml,并在该温度下加入(S)-10-(1-氨甲酰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸10g(0.0288mol),室温搅拌反应15h.在1.5h内升至65~70ºC,搅拌20min,冷却至60ºC,加入活性炭1g,搅拌20min,热过滤,滤液冷至25ºC,滴加浓盐酸调pH5~6,搅拌10min析出固体,过滤,干燥.母液用乙酸乙酯(2×100ml)提取,浓缩,共得(S)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(帕珠沙星)6.9g,为淡黄色固体,收率75.6%,mp268~269ºC.

7.甲磺帕珠沙星的合成
在反应瓶中加入(S)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(帕珠沙星)10g(0.0314mol)和95%乙醇110ml,升温至60~70ºC,滴加甲烷磺酸[3.3g(0.034mol)]的乙醇(40ml),溶液.加毕搅拌反应10min,固体全溶后,加入活性炭0.5g,回流30min,热过滤,冷却#析出结晶过滤,无水乙醇洗,抽干,干燥得甲磺帕珠沙星12g,收率92%,mp257~259ºC(分解),为白色固体.2

用途用于治疗急慢性肺炎、呼吸道感染等病症。本品是国家二类新药甲磺酸帕珠沙星的关键中间体，也即碱基料，是分子结构中的主体部分，只需与甲磺酸成盐即得原料药。新型喹诺酮类抗菌药,抗菌谱广，对G+菌和G-菌和厌氧菌均有效，且对G-菌作用比诺氟沙星、氧氟沙星等强四倍,用于产科感染和妇科感染。抑菌后效应优于亚胺培南和头孢他定.对耐环丙沙星、米诺环素、亚胺培南、头孢他定、氨苄西林菌株有效,与β-内酰胺类抗生素无交叉耐药性.本品耐受性好，仅有短暂性的中枢神经系统抑制作用.临床上适应于妇科、产科、尿路感染、呼吸道感染的治疗以及创伤和手术后感染、前列腺炎、胆囊炎的治疗。1

药理作用具有明显降压作用，是目前单胺氧化化酶抑制剂中应用于降压的唯一药物，其降压机制尚未完全阐明，可能由于对单胺氧化化酶的抑制，使肾上腺素能神经末梢的酪胺的正常代谢发生变化。产生β-羟酪胺，后者是一种“假介质”，与去甲肾上腺上腺上腺素一样能被贮存、释放并与受体结合，但因引起的反应较弱，不能起到节后交感神经冲动的传导作用，以致血管舒张，血压下降。帕吉林降压作用较强，作用出现较慢，一般在用药1～2周后出现作用，作用维持时间较久，每天服药1～2次即可。3

药代动力学帕吉林为单胺氧化酸抑制剂。口服1～2周后出现作用，作用持续12～24h。每天服药1～2次即可。3

适应症临床上主要用于重度高血压，尤其是在其他降压药疗效不满意者，自觉症状较多，特别是精神及情绪均较差者以及对利血平有较严重不良反应者。轻度高血压不宜用本品，中等度高血压可单用本品，或与口服利尿药合用。3

禁忌症患有甲状腺功能亢进、妄想型精神病患者、肝肾功能障碍及嗜铬细胞瘤患者忌用。3

用法用量开始剂量10mg，每天1～2次。可逐渐增加至每天30～40mg，分1～2次服用，维持量每天20mg。3

不良反应1.服用量过大时，可引起体位低血压，有时有口干、食欲缺乏、失眠、多梦。

2.不宜与麻黄碱、苯丙胺、丙咪嗪、乙醇、甲基多巴、利血平、降压灵、胍乙啶等合用。

3.服药期间，忌食含酪胺量高的食物（如扁豆、红葡萄酒、干酪等）。因食物中的酪胺在正常情况下被肝和肠内的单胺氧化化酶破坏，但此酶被帕吉林抑制时，酪胺即在体内大量贮积，因而可引起高血压危象甚至死亡。3

临床不良反应急性肾功能衰竭：

可能会引起急性肾功能衰竭。

肝功能异常、黄疸。

伪膜性肠炎：

可发生伴有血便的严重的肠炎，如果出现腹痛或频繁的腹泻，应立即停药并采取相应的防治措施处理。

粒细胞减少、血小板减少症。

横纹肌溶解：

如果出现肌痛、虚弱、磷酸肌酸激酶（CPK）升高、血或尿中的肌球素升高，应立即停药。横纹肌溶解也可导致急性肾功能衰竭、痉挛、休克、过敏反应，若出现呼吸困难、水肿、红斑等任何异常，应停止给药，并采取适当处理措施。

表皮脱落坏死（Lyell综合症），眼、粘膜、皮肤综合症（Stevens Johnson综合症）。

间质性肺炎：

伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X片异常的肺炎发生。

低血糖：

严重低血糖，易发生于老年病人、肾功能衰竭病人，应仔细观察。

跟腱炎、肌腱断裂。给药期间应密切观察，如出现上述不良反应，应立即停药，并采取相应的处理措施。

同类药物的不良反应PIE综合症：伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、嗜酸粒细胞增多的PIE综合症，见于临床应用的其他新喹诺酮类药物报道，如出现上述不良反应立即停药，并采取相应的处理措施。

其它不良反应如观察到下列不良反应采取适当处理措施。

过敏反应：

皮疹、发热（发生率0.1-5%），荨麻疹、瘙痒、面部皮肤潮红（发生率