[科普中国]-氢溴酸达非那新

氢溴酸达非那新又称氢溴酸达菲那新、 可比司他，分子式为C28H29BrN2O2 ，熔点：228-230ºC ，沸点：614.3ºC at 760 mmHg ，氢溴酸达非那新为竞争性毒蕈碱M受体拮抗剂，M受体兴奋能引起膀胱平滑肌收缩和唾液分泌。

化合物简介基本信息中文名称：氢溴酸达非那新

中文别名：{1-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}-2,2-二苯基乙酰胺氢溴酸盐; 氢溴酸达菲那新; 可比司他;

英文名称：darifenacin hydrobromide

英文别名：Darifenacin hydrobromide; Darifenacin Hydrobromide; 2-[(3S)-1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetamide,hydrobromide;

CAS号：133099-07-7

分子式：C28H29BrN2O2

结构式：

分子量：505.44600

精确质量：504.14100

PSA：41.57000

LogP：5.94630

物化性质熔点：228-230ºC

沸点：614.3ºC at 760 mmHg

闪点：325.3ºC

蒸汽压：1.11E-16mmHg at 25°C

安全信息符号：GHS07

信号词：警告

危害声明：H315; H319; H335

警示性声明：P261; P305 + P351 + P3381

药理作用氢溴酸达非那新为竞争性毒蕈碱M受体拮抗剂，M受体兴奋能引起膀胱平滑肌收缩和唾液分泌。体外研究显示，氢溴酸达非那新对毒蕈碱M3受体有强大亲和力，毒蕈碱M3受体与膀胱平滑肌、胃肠道平滑肌、唾液生成及虹膜括约肌功能有关。患者服用氢溴酸达非那新后，由于抗毒蕈碱样作用，膀胱不稳定收缩的阈值升高、频率降低，膀胱容量增加。2

药代动力学氢溴酸达非那新口服生物利用度为15%～19%，食物对吸收没有影响。健康志愿者多剂量口服氢溴酸达非那新缓释片后，约7h血药浓度达峰值，连续给药6天血药浓度达稳态。氢溴酸达非那新血浆蛋白结合率约98%，主要与α1-酸性糖蛋白结合，稳态表观分布容积约163L。氢溴酸达非那新经肝微粒体细胞色素P450酶系统CYP2D6和CYP3A4代谢，主要代谢产物无生理活性。氢溴酸达非那新60%经肾脏排出，40%经粪便排出，主要为代谢物形式，未代谢母体药物仅占3%，清除率32～40L，消除半衰期约13～19h。2

适应证氢溴酸达非那新用于膀胱过度刺激引起的尿频、尿急、尿失禁。2

禁忌证1.对氢溴酸达非那新及其中成分过敏者禁用。

2.尿潴留、胃潴留及未控制的闭角型青光眼患者禁用。

3.重度肝功能损害患者不推荐使用。2

注意事项1.由于尿潴留的可能，有明显膀胱尿道阻塞症状的患者使用时应谨慎。

2.氢溴酸达非那新具有抗胆碱作用，能降低胃肠道动力，胃肠道阻塞性疾病患者有胃潴留的可能，使用时应谨慎。严重便秘、溃疡性结肠炎和重症肌无力患者慎用。

3.已控制的闭角型青光眼患者慎用。

4.氢溴酸达非那新生殖毒性分级为C，只有当对母体的益处高于对胎儿的危险时方可用于孕妇。

5.氢溴酸达非那新可经大鼠乳汁分泌，尚不知氢溴酸达非那新是否经人乳汁分泌，哺乳期妇女应慎用。2

不良反应1.口干、便秘、消化不良、腹痛、恶心、呕吐、腹泻。

2.泌尿生殖系统：泌尿道感染、泌尿道疾病。

3.神经系统：眩晕、头痛。

4.全身：无力、意外伤害、背痛、疼痛、周围水肿。

5.代谢及营养疾病：体重增加。

6.肌肉关节关节痛。

7.呼吸系统：流感样症状、支气管炎、咽炎、鼻炎、鼻窦炎。

8.心血管系统：高血压。

9.皮肤：皮肤干燥、皮疹、瘙痒。

10.其他：眼干、视觉异常。2

用法用量口服，推荐剂量为7.5mg，1次/d，整片服下，不得嚼碎、掰开或压碎，可单服或与食物同服。根据个人临床反应，剂量可增至15mg。中度肝功能损伤患者及与CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、奈非那韦、克拉霉素、奈法唑酮）同服时，剂量不得超过7.5mg。2

药物相互作用1.氢溴酸达非那新主要经CYP2D6和CYP3A4代谢，CYP3A4抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、奈非那韦、克拉霉素、奈法唑酮）可使氢溴酸达非那新代谢减少，日剂量不应超过7.5mg。

2.与混合性P450抑制剂西咪替丁合用，氢溴酸达非那新的Cmax和AUC增加。

3.氢溴酸达非那新为CYP2D6和CYP3A4抑制剂，与主要经CYP2D6代谢的治疗窗较窄的药物（如氟卡尼、硫利达嗪及三环类抗抑郁药）合用时应谨慎。氢溴酸达非那新可使丙咪嗪的Cmax和AUC增加。

4.与其他抗胆碱药合用，可能加剧口干、便秘、视力模糊及其他抗胆碱症状。

5.由于氢溴酸达非那新的胃肠道动力降低作用，氢溴酸达非那新可影响其他药物的胃肠道吸收。2

临床研究FDA此次批准是基于4项关键性临床研究提供的疗效数据和多项研究提供的安全性数据。研究共入组7000余例平均年龄为58岁的患者，患者采用多种剂量的本品治疗。在这些研究中，本品组患者的尿失禁次数和排尿次数均取得减少，膀胱容量增大，尿急感降低。氢溴酸达非那新使每周的尿失禁次数减少了83%。本品在治疗头2周即显效，在为期12周的临床研究期间疗效恒定。本品的长期安全性临床研究一直持续了1年。

氢溴酸达非那新已进行过98项临床研究，经过1万余例患者临床试验。在临床研究中，本品最常见的不良反应有口干、便秘，但因此导致的患者停药率较低。本品的不良反应多为轻至中度，多发于治疗的前2周。此外，本品与其它的OAB治疗药物共同的特点，尿潴留、胃潴留、难治性闭角型青光眼患者或处于上述疾病风险中的患者不宜使用本品。

主治疾病膀胱过度活动症(overactive bladder，简称OAB)是一种常见病，是以尿频(Frequency)﹑尿急(Urgency)和急迫性尿失禁(Urge Incontinence)为主要症状的综合征。中华医学会泌尿外科分会尿控学组《膀胱过度活动症临床指导原则》定义为：OAB是由尿频、尿急、急迫性尿失禁等组成的症侯，这些症状可以单独出现，也可以任何复合形式出现。其病因至今仍不十分清楚，它可能是由于中枢抑制性传出通路，外周感觉传入通路或膀胱肌肉本身受到损害造成的，这些原因可以单独或联合存在。造成运动急迫性尿失禁的原因有：1、膀胱以下尿路梗阻；2、神经系统疾病；3、原因不明的原发性运动急迫性尿失禁。引起感觉急迫性尿失禁的原因有非特异性细菌性膀胱炎、结核性膀胱炎、间质性膀胱炎、放射性膀胱炎、浸润性膀胱肿瘤、膀胱结石、膀胱异物、女性尿道综合征和萎缩性阴道炎等。这类尿失禁除了有上述典型症状外，还有下腹部及会阴部或腰背部疼痛不适以及由原发疾病引起的血尿和脓尿等表现。

尿失禁治疗药物是一个潜力巨大但尚未完全开发的市场，临床特征均是在24h内需要小便数不少于十次。据世界卫生组织(WHO)有关人员估计，全球约有10%～15%中年人(50岁以下)和40%～70%老年人不同程度地受到此病困扰。膀胱过动症一般没有神经源性损伤或疾病，可由膀胱的快速充盈、体位改变、甚至行走、咳嗽诱发。估计全世界约有4～5亿名尿失禁患者，女性的发生率为男性的2倍。男性的发生率随着年龄的增长而升高，是一种常见和令人痛苦的疾病。（另有一组数据估计世界7个主要国家受影响的人群达1.54亿，其中0.73亿人被分类为明显尿失禁症。）。

我国目前尚无本病的流行病学资料，据北京大学泌尿外科研究所在北京地区调查显示：50岁以上男性急迫性尿失禁的发生率为16.4%，18岁以上女性混合性尿失禁和急迫性尿失禁的发生率为40.4%。另据广州医学院附属二院尿动力室对广州市海珠区415名65周岁以上的女性居民进行一次尿失禁抽样问卷调查，结果显示，有57%的女性患有尿失禁。2005年11月7日南京军区福州总医院妇产科正式公布了一项调查显示，我国有18.2%的成年女性患有尿失禁，65岁以上的老年妇女中这一比例更是高达51%。虽然尿失禁并不引起器质性病变，但严重影响了患者的生活质量，并造成巨大的心理压力，影响患者在社会中的正常交往，被称为“社交癌”。

在2002年，世界十个主要国家的尿失禁治疗市场规模约为7.22亿美元，预计2010年这个市场的规模将会达到近20亿美元。我国尿失禁患者就诊率低，仅为0.38%，这与发达国家的10%以上的就诊率相比仍然相当低，但人口基数大，病人绝对数量大。就诊率低的主要原因是许多病人对该病认识不足，以为这是一种由于衰老引起的自然现象；或羞于启齿，不愿意到医院就诊，甚至还有有些泌尿外科和妇科医生对该领域也不熟悉。

目前临床用于治疗膀胱过度活动综合征(OAB)的药物主要是抗胆碱能受体药物，这些药物多是非选择性的，如托特罗定；或选择性很低的如奥昔布宁，它们不仅能阻断膀胱逼尿肌上的M3 受体，还能阻断其他受体亚型，如影响认知功能的M1受体和影响心肌功能的M2受体，因此在治疗OAB的同时会产生很多不良反应。

达非那新首个上市的选择性M3受体阻滞剂，对M3受体的选择性比其他受体亚型高59倍，控制膀胱收缩的同时，不产生认知功能损害及心血管的不良反应，临床耐受性好。

目前治疗药物主要以抗胆碱药物为主，作用于中枢神经系统类药物，以及钙拮抗剂、膀胱内注射治疗及手术治疗等：

奥昔布宁速释片，抗胆碱类药物，应用20年，有效性得到公认，但选择性较低，同时阻断腮腺M受体，导致50%患者出现口干，其中25%因此退出治疗。现已有长效缓释片及透皮贴剂上市，疗效相近，不良反应较少。国内上市有奥昔布宁片、奥昔布宁口服液、奥昔布宁胶囊、奥昔布宁缓释片。国内有7家生产。

托特罗定，抗胆碱类药物，亲和力和专一性较强，膀胱M受体20倍于腮腺M受体。副作用小，现占据主要市场份额。国内上市的有酒石酸托特罗定片、酒石酸托特罗定分散片、酒石酸托特罗定胶囊，国内有13家生产。

丙米嗪，中枢神经系统类用药，不仅有抗胆碱拟交感作用，还有中枢性抑制排尿反射的作用，推荐用于混合性急迫-压力性尿失禁。缺点：起效慢，服用数周后才能见效。不良反应：体位性低血压、心率失常。本产品主要用于抗抑郁。国内上市丙米嗪片，国内3家生产。

度洛西汀：通过抑制中枢对5-HT和去甲肾上腺素的再摄取，增加尿道外括约肌张力，2004年欧洲获准上市，治疗女性压力性尿失禁。前景较好。国内上市有度洛西汀肠溶片、度洛西汀肠溶胶囊，国内有1家生产。

国内情况1、知识产权状态分析：本项目在国内没有化合物专利，也没有适应症专利。合成工艺专利可绕开专利，因此不存在知识产权问题。

2、国内申报情况（国内均按照化学药品3.1类申请）： 国内现有两家申报。

受理号 药品名称 申报厂家 审评日期

CXHL1100106 氢溴酸达非那新 连云港润众制药有限公司 2011-09-20

CXHL1100108 氢溴酸达非那新缓释片 南京正大天晴、北京福瑞康正、江苏正大天晴 2011-09-16

CXHL1100107 氢溴酸达非那新缓释片 南京正大天晴、北京福瑞康正、江苏正大天晴 2011-09-16

CXHL1000586 氢溴酸达非那新缓释片 山东创新药物研发有限公司 2011-02-14

CXHL1000586 氢溴酸达非那新缓释片 山东创新药物研发有限公司 2011-02-14

CXHL1000584 氢溴酸达非那新 山东创新药物研发有限公司 2011-02-12

CXHL0700503 氢溴酸达非那新 山东泰田新药开发有限公司 2008-02-28

CXHL0700504 氢溴酸达非那新缓释片 山东泰田新药开发有限公司 2008-02-28

CXHL0700505 氢溴酸达非那新缓释片 山东泰田新药开发有限公司 2008-02-28

CXHL0501909 氢溴酸达非那新缓释片 北京福瑞康正医药技术研究所 2007-01-26

CXHL0501908 氢溴酸达非那新 北京福瑞康正医药技术研究所 2007-01-26

CXHL0501907 氢溴酸达非那新缓释片 北京福瑞康正医药技术研究所 2007-01-26