[科普中国]-氯氮平- · 科普中国网

氯氮平为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。又称8-氯-11(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[B,E][1,4]二氮杂䓬，密度：1.31 g/cm3 熔点：182-185°C ，分子式：C18H19ClN4 ，对精神分裂症的阳性或阴性症状产生较好的疗效。

化合物简介基本信息

中文名称：氯氮平

中文别名：8-氯-11(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[B,E][1,4]二氮杂䓬;8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂䓬;氯扎平;甲醇测试标样(氯氮平, 1.0 MG/ML);氯氮平杂质;氯氮平-D4;氯氮平分离度用混合物

英文名称：clozapine

英文别名：Iprox; Clozapin; Leponex; Fazaclo; Clorazil;CLOZARIL; Clozapine; Lepotex;Clozapinum;8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine;

CAS号：5786-21-0

分子式：C18H19ClN4

结构式：

分子量：326.82300

精确质量：326.13000

PSA：30.87000

LogP：3.172101

物化性质

外观与性状：一种黄色,结晶粉末,略可溶于水

密度：1.31 g/cm3

熔点：182-185°C

沸点：477.8ºC at 760 mmHg

闪点：242.8ºC

折射率：1.681

稳定性：Stable at normal temperatures and pressures

储存条件：Keep tightly closed.1

安全信息

符号： GHS06 GHS08

信号词：危险

危害声明：H301; H341; H361

警示性声明：P281; P301 + P310

包装等级：III

危险类别：6.1(b)

海关编码：2933990090

危险品运输编码：UN 2811 6.1/PG 3

WGK Germany：3

危险类别码：R22; R36/37/38

安全说明：S26

RTECS号：HP1750000

危险品标志：Xi1

安全术语

S26In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

不慎与眼睛接触后，请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。

风险术语

R22Harmful if swallowed.

吞食有害。

R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。

药典标准主要活性成分

本品为8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂。按干燥品计算，含C18H19ClN4不得少于98.5%。2

性状

本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。

本品在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。2

熔点

本品的熔点（2010年版药典二部附录ⅥC）为181～185℃。2

吸收系数

取本品，精密称定，加0.5mol/L硫酸溶液－乙醇（1：99）溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA），在242nm与296nm的波长处测定吸光度，吸收系数分别为710～770与293～320。2

鉴别

（1）取本品约100mg，加碳酸钠等量搅拌均匀，置干燥试管中灼烧，管口覆以用1% 1,2-萘醌-4-磺酸钠溶液湿润的试纸，试液显紫蓝色。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》504图）一致。

（3）取本品和氯氮平对照品适量，分别加甲醇适量溶解后，用流动相稀释制成每1ml中含50μg的溶液，作为供试品溶液和对照品溶液，照有关物质项下的色谱条件试验，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。2

检查

有关物质

取本品约25mg，置50ml量瓶中，加甲醇10ml，超声处理5分钟使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中约含0.3μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇－0.4%三乙胺溶液（70：30）为流动相；检测波长为257nm。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.3%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.6%）。2

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0%（2010年版药典二部附录ⅧL）。2

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。2

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十。2

含量测定

取本品约0.1g，精密称定，加无水冰醋酸50ml使溶解，照电位滴定法（2010年版药典二部附录ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于16.34mg的C18H19ClN4。2

药理作用

本品系苯二氮卓类抗精神病药。对脑内5-羟色胺(5-HT2A)受体和多巴胺(DA1)受体的阻滞作用较强，对多巴胺(DA4)受体的也有阻滞作用，对多巴胺(DA2)受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱(M1)，抗组胺(H1)及抗a-肾上腺素受体作用，锥体外系反应及迟发性运动障碍较轻，一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用，用于治疗多种类型的神经分裂症。3

氯氮平抗精神病作用强大，但锥体外系反应较轻，这表明抗精神病作用和锥体外系反应是可以分开的。在氯氮平的启示下，陆续发现了奥氮平和利培酮。4

药代动力学

口服吸收快而完全，食物对其吸收速率和程度无影响，吸收后迅速广泛分布到各组织，生物利用度个体差异较大，平均约50%~60%，有肝脏首过效应。服药后3.2小时(1~4小时)达血浆峰浓度，消除半衰期（t1/2β）平均9小时（3.6~14.3小时），表观分布容积（Vd）4.04~13.78L/kg，组织结合率高。经肝脏代谢，80%以代谢物形式出现在尿和粪中，主要代谢产物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。在同等剂量与体重一定的情况下，女性病人的血清药物浓度明显高于男性病人，吸烟可加速本品的代谢，肾清除率及代谢在老年人中明显减低。本品可从乳汁中分泌且可通过血脑屏障。3

适应症

本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。3

用法用量

口服从小剂量开始，首次剂量为一次25mg(1片)，一日2~3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日200~400mg(8~16片)，高量可达一日600mg(24片)。维持量为一日100~200mg(4~8片)。3

禁忌症

严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者禁用。对本品过敏者禁用。3

不良反应

1、镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，常见有头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干、便秘、体位性低血压、心动过速。

2、常见食欲增加和体重增加。

3、可引起心电图异常改变。可引起脑电图改变或癫痫发作。

4、也可引起血糖增高。

5、严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。

6、可引起尿失禁或中枢系统紊乱，临床上应该慎用或不用。3

注意事项

1、出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。

2、中枢神经抑制状态者慎用。尿潴留患者慎用。

3、治疗头3个月内应坚持每1～2周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。

4、定期检查肝功能与心电图。

5、定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。

6、用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。

7、用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。3

孕妇及哺乳期妇女用药：

孕妇禁用。哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。3

儿童用药：

12岁以下儿童不宜使用。3

老年患者用药：

慎用或使用低剂量。3

药物作用

1、本品与乙醇或与其他中枢神经系统抑制药合用可增加中枢抑制作用。

2、本品与抗高血压药合用有增加体位性低血压的危险。

3、本品与抗胆碱药合用可增加抗胆碱作用。

4、本品与地高辛、肝素、苯妥英、华法令合用，可加重骨髓抑制作用。

5、本品与碳酸锂合用，有增加惊厥、恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。

6、本品与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平。

7、本品与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高，并有报道诱发癫痫发作。3

解救措施

药物过量中毒症状：最常见的症状和包括谵妄、昏迷、心动过速、低血压、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌过多等，也有发生癫痫的报道。

处理：建立和维持呼吸道通畅，及时催吐和洗胃，并依病情给予对症治疗及支持疗法。

中毒主要症状为呼吸抑制（呼吸表浅，不规则）、血压和体温下降、发绀、脊反射减弱或消失、昏睡甚至昏迷，最后因呼吸麻痹而死亡。应争取时间及早抢救：

1、解毒：(1)洗胃：中毒不久者可用1:2000～1:5000高锰酸钾溶液或5%碳酸氢钠、温热生理盐水洗胃。(2)导泻：50%硫酸钠40ml。因微量Mg2+吸收可加深中枢抑制，故忌用硫酸镁。(3)利尿：静滴10%GS加速尿，可加速药物排出；50%GS静注或甘露醇静滴控制脑水肿并加速药物排出；长效或中效类属弱酸性，中毒时可静滴碳酸氢钠或乳酸钠溶液碱化尿液，增加其水溶性，减少肾小管重吸收而促进排泄。

2、对症：(1)呼吸抑制：输氧、人工呼吸，严重者可注射美解眠或回苏灵，但须慎用，切勿过量。(2)血压偏低：输液或用新福林、阿拉明等升压药。(3)注意保温，加强护理，用抗菌药预防感染。3

相关物质毒性报道文献、期刊报道的毒性作用试验数据

编号

毒性类型

测试方法

测试对象

使用剂量

毒性作用

1	急性毒性	口服	成年女性	168 mg/kg/4W-I	1.血液毒性——粒细胞缺乏症　　2.营养和代谢系统毒性——体温升高
2	急性毒性	口服	成年女性	104 mg/kg/26D-I	1.血液毒性——嗜酸性粒细胞增多
3	急性毒性	口服	成年男性	3280 mg/kg/82W-I	1.血液毒性——粒细胞缺乏症
4	急性毒性	口服	儿童	4762 ug/kg	1.行为毒性——共济失调　　2.行为毒性——肌肉收缩或痉挛　　3.行为毒性——精神受到抑制
5	急性毒性	口服	成年男性	5357 ug/kg/5D-I	1.行为毒性——出现幻觉，感知扭曲　　2.行为毒性——精神受到抑制　　3.心脏毒性——心率增加，血压没有下降
6	急性毒性	口服	成年男性	429 mg/kg/60D-I	1.行为毒性——肌肉收缩或痉挛
7	急性毒性	口服	成年女性	20 mg/kg	1.行为毒性——昏迷　　2.胃肠道毒性——胰腺结构和功能发生变化　　3.血液毒性——白细胞减少
8	急性毒性	口服	成年女性	280 mg/kg/5W-I	1.肝毒性——肝炎（肝细胞坏死），扩散　　2.血液毒性——嗜酸性粒细胞增多
9	急性毒性	口服	成年男性	27 mg/kg/13D-I	1.自主神经毒性——平滑肌松弛　　2.行为毒性——出现幻觉，感知扭曲　　3.行为毒性——共济失调
10	急性毒性	口服	人类	5 mg/kg/7D-I	1.心脏毒性——心率增加，血压没有下降
11	急性毒性	口服	成年男性	4286 ug/kg/11D-I	1.胃肠道毒性——运动过度、腹泻　　2.血液毒性——血细胞计数变化　　3.营养和代谢系统毒性——体温升高
12	急性毒性	口服	成年女性	28 mg/kg/2W-I	1.胃肠道毒性——胰腺结构和功能发生变化
13	急性毒性	口服	成年男性	2211 mg/kg/37W-I	1.血液毒性——血清成分发生变化（如TP、胆红素、胆固醇）　　2.生化毒性——抑制或诱导其他酶
14	急性毒性	口服	成年男性	270 mg/kg/6W-I	1.肺部、胸部或者呼吸毒性——气管、支气管的结构、功能发生变化　　2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻　　3.血液毒性——粒细胞缺乏症
15	急性毒性	口服	成年男性	86 mg/kg/15D-I	1.心脏毒性——心率增加，血压没有下降　　2.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他变化　　3.营养和代谢系统毒性——体温升高
16	急性毒性	口服	成年男性	429 mg/kg	1.行为毒性——肌肉收缩或痉挛　　2.行为毒性——昏迷　　3.心脏毒性——心率增加，血压没有下降
17	急性毒性	口服	成年女性	96 mg/kg/48D-I	1.血液毒性——白细胞减少　　2.血液毒性——粒细胞缺乏症
18	急性毒性	口服	成年男性	40 mg/kg	1.行为毒性——昏迷　　2.血管毒性——血压调节能力下降　　3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
19	急性毒性	口服	大鼠	251 mg/kg	详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
20	急性毒性	皮下注射	大鼠	240 mg/kg	1.行为毒性——睡眠时间发生变化（包括翻正反射变化）　　2.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响　　3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
21	急性毒性	静脉注射	大鼠	41600 ug/kg	1.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响　　2.行为毒性——共济失调　　3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
22	急性毒性	肌肉注射	大鼠	210 mg/kg	详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
23	急性毒性	口服	小鼠	150 mg/kg	1.营养和代谢系统毒性——体温下降
24	急性毒性	腹腔注射	小鼠	90 mg/kg	1.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响　　2.行为毒性——肌肉收缩或痉挛　　3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸困难
25	急性毒性	皮下注射	小鼠	194 mg/kg	1.行为毒性——嗜睡　　2.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响　　3.行为毒性——兴奋
26	急性毒性	静脉注射	小鼠	36500 ug/kg	1.行为毒性——嗜睡　　2.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响　　3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
27	急性毒性	口服	狗	145 mg/kg	1.胃肠道毒性——恶心、呕吐
28	急性毒性	口服	豚鼠	510 mg/kg	详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
29	慢性毒性	口服	大鼠	900 mg/kg/30D-I	1.肝毒性——肝重量发生变化　　2.营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增加速率下降
30	慢性毒性	口服	大鼠	3650 mg/kg/1Y-I	1.行为毒性——嗜睡　　2.肝毒性——其他变化　　3.营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增加速率下降
31	慢性毒性	腹腔注射	大鼠	504 mg/kg/21D-I	1.行为毒性——自闭症　　2.营养和代谢系统毒性——体温下降
32	慢性毒性	口服	狗	6320 mg/kg/52W-I	1.眼毒性——流泪　　2.行为毒性——嗜睡　　3.胃肠道毒性——唾液腺的结构或功能发生变化
33	慢性毒性	口服	猴	14560 mg/kg/2Y-I	1.眼毒性——上睑下垂　　2.行为毒性——嗜睡　　3.心脏毒性——其他变化
34	突变毒性	口服	果蝇	2 mg/2D
35	突变毒性		人类淋巴细胞	10 mg/L
36	生殖毒性	口服	大鼠	1080 mg/kg，雌性受孕 16-22 天后	1.生殖毒性——影响新生儿活力指数（如在出生第4天还活着）　　2.生殖毒性——其他变化　　3.生殖毒性——新生儿体重增加量减少
37	生殖毒性	口服	大鼠	24 mg/kg，雌性受孕 9-14 天后	1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升　　2.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常　　3.生殖毒性——其他变化
38	生殖毒性	口服	大鼠	96 mg/kg，雌性受孕 9-14 天后	1.生殖毒性——影响新生儿活产指数
39	生殖毒性	口服	小鼠	48 mg/kg，雌性受孕 7-12 天后	1.生殖毒性——胎儿毒性（如胎儿发育不良，但不至死亡）

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