[科普中国]-交叉偶联反应

在过渡金属配合物的催化下，RX与非过渡金属有机化合物R'M'形成碳-碳键的反应。交叉偶联反应的效率高，选择性好，反应条件温和，是现代有机合成有效手段。

交叉偶联反应定义在过渡金属配合物的催化下，RX与非过渡金属有机化合物R'M'形成碳-碳键的反应。

交叉偶联反应的效率高，选择性好，反应条件温和，是现代有机合成有效手段。1

交叉偶联反应分类Kumada偶联反应Kumada偶联反应是在镍配合物催化下，Grignard试剂与卤代烃之间的交叉偶联反应。

反应中常用的催化剂：双齿膦配位的镍有机配合物。

反映底物：卤代芳烃，乙烯基卤代烃和烷基，芳基Grignard试剂。

反应机理是：

Grignard试剂对镍有机配合物的Ni-X键烃化，还原消除，生成 ； 配合物与卤代烃发生呢过氧化加成，生成Ni（II）；Grignard试剂对新生成的Ni（II）配合物的Ni-X键烃化；还原消除生成偶联产物。2

Suzuki-Miyaura偶联反应在零价钯配合物作用下，卤代烃与有机硼酸的交叉偶联反应。

此反应的优点是：有机硼酸稳定，无毒，经济易得；反应条件温和，官能团兼容性好；空间位阻影响不大，产率高，选择性好。

催化剂：最初是单齿膦配位的零价钯有机配合物，目前发展为环钯配合物和螯合钯配合物。

偶联反应底物：有机硼酸为芳基硼酸，烯基硼酸，炔基硼酸等；卤代烃为芳基，磺酸酯等。

碱在本反应中的作用是：不加碱反应不能进行，常用的碱为碳酸钾，氢氧化钾等。3

反应机理为：

Stille偶联反应定义为在Pd催化下，有机锡试剂与有机亲电试剂之间的交叉偶联反应。

R1一般是不饱和基团，但有时也可以是烷基；R2一般是不能转移的基团，例如甲基和丁基。

亲电试剂一般是卤化物。

反应特点：有机锡试剂对空气和水不敏感，可以被方便的纯化和储存；stille反应本身对空气和水不敏感，有时候微量的水和空气甚至可以促进反应的进行；反应选择性好和对底物的兼容性强，通常不与其他官能团发生反应，因此省略许多保护步骤；stille反应的产物是锡盐，分离相对容易。4

反应机理为：

Negishi偶联反应在零价镍，钯配合物催化下，铝，锌，锆有机化合物与卤代烃，三氟甲磺酸酯等之间的偶联反应。

由于铝，锌，锆有机化合物对空气敏感，操作麻烦，现在本反应已经很少使用。

本反应的选择性：铝，锌，锆有机化合物都不会与卤代烃发生烃基交换，也不会与酮，酯，酰胺的羰基发生加成反应而导致选择性下降，故本反应的官能团兼容性好。在合成多个不饱和键分子时，本反应有独到之处。4

Sonogashira偶联反应

Pd是昂贵金属，末端烯烃的投入一般是过量的，在催化体系中用于吸收卤化氢的有机胺的毒性大且污染环境。反应对氧气和水很敏感，需要使用惰性气体和干燥溶剂。机理为：4

Heck反应

最新发展随着科学技术的提高，越来越多新的偶联反应开始被人们所认识，比如，铜和铁催化的交叉偶联反应。5

过渡金属催化的偶联反应是构建碳-碳键的重要手段. Fe 具有储量丰富、价廉低毒、价态多样的特点, 是一种理想的催化剂。随着人们对绿色、高效、高选择性反应的重视, 铁催化的偶联反应研究日益增多。 特别是近 10 年来， 出现许多新的催化体系，催生出多种反应类型, 如氧化偶联、还原偶联和 C—H 直接官能团化。

铁催化的偶联反应最早可以追溯到1945年,Kharasch等发现在氯化铁存在下, 苯基格氏试剂和溴苯能偶联生成联苯。在1971年，Kochi发现氯化铁可催化卤代烯烃与格氏试剂的偶联, 反应具有立体选择性,反式烯烃的反应速度远高于顺式烯烃(Scheme 1). 值得注意的是, 与二级卤代烃的格氏试剂的反应并没有发现明显的重排产物。1981年, Walborsky的研究同样证实了反应具有很高的立体选择性. Molander则发现卤代烯烃与大位阻的格氏试剂反应时, 立体选择性会下降(Scheme 1). 这些研究尽管零散, 但充分显示铁是完全可以催化偶联反应的. 不足的是, 这些反应都使用了过量的卤代烯烃, 且底物的适用范围较窄, 只有碘代或溴代烯烃能参与反应, 而氯代烯烃则不能反应, 此外反应也不适用于带有敏感官能团的底物。

铁催化的碳-碳偶联反应取得了很多成果的同时也面临着许多问题：

(1)目前对铁催化C(sp2)—C(sp3)偶联的研究最多. 相比之下, 其它类型的偶联反应还需进一步完善. 如C(sp2)—C(sp2)偶联中如何避免底物的自身偶联副反应仍是一大挑战;

(2)适用铁催化的金属试剂种类仍需拓展. 与铁催化格氏试剂的Kumada反应和锌试剂的Negishi反应相比, 铁催化硼试剂的Suzuki反应和锡试剂的Stille反应的例子很少;

(3)对铁催化碳-碳偶联反应的机理有待深入研究. 目前对Fe在催化循环中的价态变化倾向于Fe(III)/Fe(I)和Fe(II/0)两种, 如何确定Fe的最低氧化态并分离出相关中间体是未来的研究重点之一.

总而言之, 铁催化的碳-碳偶联反应机遇与挑战并存. 采用廉价、绿色的铁催化剂实现更多高效、高选择性的偶联反应对于促进工业化生产和绿色化学的发展任重道远。5

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本词条内容贡献者为:

李廉 - 副教授 - 中国矿业大学