[科普中国]-氟桂利嗪

氟桂利嗪是一种选择性钙离子拮抗剂，对动脉有选择性作用，但不影响心率及血压，其安全性较桂利嗪高。故对缺血性缺氧有保护作用。氟桂利嗪可用于治疗多种神经系统疾病，对偏头痛的疗效优于苯噻啶，对眩晕症优于桂利嗪，对脑血管病则优于己酮可可碱。

化合物简介基本信息中文名称：氟桂利嗪

中文别名：氟桂嗪；(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(3-苯基-3-丙烯基)哌嗪；氟苯桂嗪；氟桂嗪；西比灵；孚瑞尔；米他兰；福拿新；奥力保克；脑灵；氟脑嗪；氟苯肉桂嗪；斯比林；氨苄哌烯苯；氟桂苯嗪；西比林

英文名称：Flunarizine

英文别名：(E)-1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-(cinnamyl)piperazine；1-[Bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenyl-2-propenyl]piperazine; (e)-piperazin；Sibelium

CAS号：52468-60-7

分子式：C26H26F2N2

结构式：

分子量：404.49500

精确质量：404.20600

PSA：6.48000

LogP：5.26100

物化性质密度：1.17 g/cm3

沸点：511.3ºC at 760 mmHg

折射率：1.6061

本品常用其盐酸盐，为白色粉末，无臭，无味。本品在甲醇或乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在水中极微溶解，在苯中几乎不溶。

药典标准【鉴别】（1)取本品约l0mg，加乙醇3ml，振摇溶解后，加氢氧化钾试液2滴，摇匀，加高锰酸钾试液1 滴，紫色立即消失。(2) 取本品约6mg，加乙醇5ml与盐酸溶液（取稀盐酸24ml加水至1000ml)5ml溶解后，摇匀，量取适量，加上述盐酸溶液制成每lml中含12µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录IV A) 测定，在226nm与253nm的波长处有最大吸收，在221nm与234nm的波长处有最小吸收。(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集379图）一致。(4) 取本品约5mg，加乙醇lml溶解后，显氯化物的鉴别748反应（附录Ⅲ)。

【检查】 酸度 取本品0.25g，加水20ml，搅拌5分钟，滤过，取滤液依法测定（附录Ⅵ H )，pH值应为1.5～3.0。溶液的澄清度与颜色 取本品2.5g，置25ml量瓶中，加聚乙二醇400-水-乙醇（5：2：3)适量，超声处理使溶解并稀释至刻度，摇匀，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录Ⅸ B)比较，不得更浓；如显色，照紫外-可见分光光度法（附录Ⅵ A )，在400nm的波长处测定吸光度，不得过0.07。有关物质 取本品，加流动相溶解并稀释制成每lml中约含0.lmg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释成每lml中含lµg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（附录V D )试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释成1000ml，加三乙胺4ml，用磷酸调节pH值至3.5)(75：25)为流动相；检测波长为253nm。理论板数按盐酸氟桂利嗪峰计算不低于3000；盐酸氟桂利嗪峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20µl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%)。干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0 % (附录W L )。炽灼残渣 取本品l.0g，依法检査（附录M N)，遗留残渣不得过0.1%.重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检査（附录Ⅵ H第二法），含重金属不得过百万分之十。

【含量测定】取本品约0.2g，精密称定，加乙醇70ml溶解后，照电位滴定法（附录Ⅶ A)，用氢氧化钠滴定液（0.lmol/L)滴定，以第二突跃点所消耗滴定液的体积计算，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml氢氧化钠滴定液（0.lmol/L )相当于23.87mg的C26H26F2N2·2HC1。

【类别】血管扩张药。

【贮藏】遮光，密封保存。

药物说明药理作用1.抑制血管收缩：对血管收缩物质引起的持续性血管收缩有持久的抑制作用，对基底动脉和颈内动脉作用更明显。在用于缺血性脑血管病时，可避免窃血现象。

2.保护脑组织，脑组织缺血缺氧时可致大量钙离子流入细胞内而引起钙超载，从而导致神经元损坏。氟桂利嗪能透过血-脑脊液屏障，而减轻脑细胞缺血缺氧性损坏。

3.保护血管内皮组织：可防止内皮细胞的缺氧性损伤，保护血管内皮细胞的完整性，抑制血管内皮细胞收缩，对内皮细胞的钙超载起到防治作用。

4.对红细胞的作用：能抑制缺血及酸中毒后红细胞因摄钙增加而产生的锯齿状改变，降低红细胞脆性，增加变形能力，降低血液粘滞度。

5.前庭抑制作用：可增加耳蜗内辐射小动脉血流量，改善前庭器官微循环，对眼震颤及眩晕起到抑制作用。

6.其他作用：氟桂利嗪尚有抗癫痫作用；能抑制组胺引起的血管通透性增加，可防止血管内皮细胞收缩造成的细胞间隙扩大，从而减轻肢端肿胀、过敏性休克及支气管收缩：可抑制血小板释放的前列腺素、血清素和血栓素，等钙依赖性物质对血管平滑肌的作用，可明显减轻心肌缺血，对冠状动脉闭塞引起的室性心律失常亦可起到抑制作用。氟桂利嗪对心脏慢钙通道无阻滞作用，故对心脏收缩和传导无影响。对脑血管的扩张作用较好，而对心肌血管的扩张作用较差，不影响心率及血压，其安全性较桂利嗪高。氟桂利嗪为一种非选择性的钙离子拮抗剂，可阻滞各种病因刺激下过量的钙离子跨膜进入细胞内而造成细胞损伤或死亡，对血管平滑肌有直接扩张作用，能显著改善脑循环及冠脉循环，对心脏的收缩和传导没有明显影响。

药代动力学口服后经胃肠道吸收，2～4h达血药浓度峰值，连续服用5～6周达稳态血浆浓度。血浆蛋白结合率为90%，9%分布于血细胞中，分布的组织浓度高于血浆浓度。可通过血-脑脊液屏障。肝脏为主要代谢器官，原形药及代谢产物主要从胆汁经粪便排出。平均消除t1/2为18天。氟桂利嗪预防偏头痛发作、抑制前庭刺激、减轻脑和外周血管循环障碍症状的疗效比桂利嗪强。氟桂利嗪还有药效维持时间长、副作用少、服药方便等优点。

适应症①脑动脉缺血性疾病，如脑动脉硬化、短暂性脑 缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞和脑血管痉挛。②由前庭刺 激或脑缺血引起的头晕、耳鸣、眩晕。③血管性偏头痛的防治。④癫痫辅助治疗。⑤周围血管病：间歇性跛行、下肢静 脉曲张及微循环障碍、足踝水肿等。

用法用量由于剂型及规格不同，用法用量请仔细阅读药品说明书或遵医嘱。

不良反应1.抑郁症：有抑郁病史的女性患者尤易发生此种反应；

2.锥体外系反应：运动徐缓、强直、静坐不能、口颌运动障碍、震颤等，老年人较易发生。

3.少见的不良反应报道有胃灼热感、恶心、胃痛。失眠、焦虑。其他还有乳溢、口干、肌肉疼痛及皮疹。如用药后出现神情呆滞、锥体外系副作用时应停药。

禁忌症①对本药或桂利嗪过敏者、脑出血性疾病急性期、帕金森及锥体外系疾病、有抑郁症病史者禁用。②妊娠及哺乳期妇女禁用。

注意事项1.（1）肝功能不全者；（2）驾驶员或机器操作者（可影响机械操作能力，以免发生意外）。

2.药物对老人前影响：老年患者长期治疗更易发生锥体外系反应，应慎用。

3.药物对妊娠的影响：虽然尚无致畸和影响胚胎发育的研究报告，但原则上孕妇禁用。

4.药物对哺乳的影响：氟桂利嗪可随乳汁分泌，故哺乳期妇女禁用。

5.服用氟桂利嗪时不得用含酒精的饮料冲服。

6.氟桂利嗪口服对预防偏头痛有效，静脉内用药对治疗急性偏头痛有效。在治疗偏头痛时，氟桂利嗪与环扁桃酯、尼莫地平、美西麦角和普萘洛尔的疗效相似或更有效。

7.氟桂利嗪对降低急性缺血性脑卒中的发病率或死亡率无效。

8.与大多数钙拮抗剂不同，氟桂利嗪尚未被用于高血压和心绞痛的治疗。

9.临床应用提示，特发性震颤患者及有特发性震颤家族史、锥体外系反应史或帕金森病史的65岁以上的患者更易发生氟桂利嗪诱导的帕金森病。对这些患者应避免长期治疗。

10.慢性肾衰竭患者可以应用氟桂利嗪，并有改善肾功能的可能。

11.用于治疗眩晕时，应在控制症状后及时停药，初次疗程通常少于2个月。治疗慢性眩晕症1个月或突发性眩晕症2个月后，如症状未见任何改善，则应停药。

12.应严格控制药物应用剂量，当应用维持剂量达不到治疗效果或长期应用出现锥体外系体征时，应当减量或停药。

13.如治疗过程中疲惫现象逐渐加剧，则应停止氟桂利嗪治疗。

14.驾驶员或机器操作者，如出现较重不良反应，除停药外应进行适当治疗。

15.用药过量时可见过度镇静作用和乏力。处理可用药用炭、催吐药、洗胃及支持疗法，目前尚无特效解毒药。

药物相互作用1.在应用抗癫痫药物治疗的基础上加用氟桂利嗪可以提高抗癫痫效果。

2.氟桂利嗪与催眠药或镇静剂合用，可加强镇静作用。

3.放射治疗患者合用氟桂利嗪，可提高对肿瘤细胞的杀伤力10～20倍。

4.氟桂利嗪与胺碘酮合用，可引起心动过缓，房室传导阻滞等病情的加重。故病窦综合综合征或不完全房室传导阻滞的患者应避免合用胺碘酮。

5.氟桂利嗪与β肾上腺素受体阻滞剂合用，可引起低血压、心动过缓和房室传导阻滞。如果合用应仔细监测心功能，特别是具有潜在心力衰竭或心动过缓的患者。

6.氟桂利嗪与卡马西平合用，可增加卡马西平的毒性。

7.氟桂利嗪与非甾体抗炎药合用，可增加胃肠道出血的危险。

8.氟桂利嗪与口服抗凝血药合用，可增加胃肠道出血的危险。

9.与苯妥英钠，卡马西平合用，可降低氟桂利嗪的血药浓度。

10.与利福平合用，有可能降低氟桂利嗪的疗效。氟桂利嗪与酒精合用，可致中枢神经系统的过度镇静作用。

专家点评氟桂利嗪是一种选择性钙离子拮抗剂，对动脉有选择性作用，但不影响心率及血压，其安全性较桂利嗪高。故对缺血性缺氧有保护作用。氟桂利嗪可用于治疗多种神经系统疾病，对偏头痛的疗效优于苯噻啶，对眩晕症优于桂利嗪，对脑血管病则优于己酮可可碱。

中毒氟桂利嗪（氟脑嗪、脑灵）为哌嗪类钙拮抗剂其毒理作用与桂利嗪相似。口服每次5～10mg，2/d。LD50小鼠口服为3g/kg。

临床表现

参见桂利嗪的相关内容：

1.不良反应

镇静、疲倦、嗜睡、体重增加、皮疹、恶心、食欲缺乏。

2.中毒表现

（1）抑郁症。

（2）锥体外系症状、震颤及产生或加重帕金森病，缓慢性运动障碍。

（3）个别患者可产生红斑狼疮样综合征。

治疗

氟桂利嗪中毒的治疗要点为：

参见桂利嗪的相关内容：

1.大量口服时应催吐、洗胃、导泻。

2.长期服用产生中毒表现者应立即停药。

3.对症治疗。

制剂片剂、胶囊：5mg

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