[科普中国]-硝酸异山梨酯

硝酸异山梨酯（英语：Isosorbide dinitrate）, ISDN，是一种硝酸类血管扩张剂，用于治疗心绞痛，充血性心力衰竭和食管痉挛。 硝酸异山梨酯被列入了世界卫生组织基本药物标准清单，是最重要的基本健康药物之一1。

化合物简介基本信息中文名称：硝酸异山梨酯

中文别名：异山梨醇硝酸酯; 1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯;硝基异山梨醇酯

英文名称：isosorbide dinitrate

英文别名：Isosorbide dinitrate; [(3S,3aS,6R,6aS)-3-nitrooxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate; Isosorbide Dinitrate;Isoket Spray

CAS号：87-33-2

分子式：C6H8N2O8

结构式：

分子量：236.13600

精确质量：236.02800

PSA：128.56000

物化性质

外观与性状：为白色结晶性粉末;无臭。熔点68〜72℃。在丙酮或氯仿中易溶,在乙醇中略溶,在水中微溶。

密度：1.65g/cm3

熔点：700C

沸点：365.9ºC at 760 mmHg

闪点：186.6ºC

折射率：1.537

储存条件：库房低温通风干燥,防火,与氧化剂分开存放

安全信息包装等级：II

危险类别：1.1A

海关编码：3004909090

危险品运输编码：UN 2907

危险类别码：R5; R22

安全说明：S36

危险品标志：Xn1

生产方法1.山梨醇溶液经脱水环合,与硝酸酯化而得。

2.制法: 于装有搅拌器、温度计的反应瓶中,加入发烟硝酸50g,浓硫酸7.5g,搅拌下冷却至10℃,慢慢滴加由脱水山梨醇(2)10g(固体)与1mL水微热溶解得到的液体,保持反应液温度在10～15℃,加完后保温反应2h。搅拌下将反应物倒入7倍量的冰水中,充分搅拌析晶。抽滤,水洗至中性,干燥,得粗品。将粗品加入1.5倍量的95%的乙醇中,加热溶解,活性炭脱色回流30min。趁热抽滤,冷至10℃以下,抽滤析出的结晶,乙醇洗涤,低温干燥,得硝酸异山梨醇酯1。

用途硝酸异山梨酯为血管扩张药，主要药理作用是松弛血管平滑肌。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。临床可用于治疗各种类型冠心病心绞痛和预防发作。静脉滴注可用于治疗充血性心衰，各种类型的高血压急症和手术前高血压的控制1。

药典标准【鉴别】（1)取本品约10mg，置试管中，加水lml与硫酸2ml，混匀，溶解后放冷，沿管壁缓缓加硫酸亚铁试液3ml，使成两液层，接界面显棕色。(2) 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集473图）一致。

【检查】 硝酸盐 取本品0.25g，加水5ml，振摇5分钟，滤过，滤液置试管中加硫酸5ml，混匀，放冷，沿管壁缓缓加硫酸亚铁试液5ml，使成两液层，接界面不得立即显棕色。有关物质 取本品，加流动相超声使溶解并定量稀释制成每lml中约含lmg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取2 -单硝酸异山梨酯对照品和单硝酸异山梨酯对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中各约含0.5mg的混合溶液，精密量取lml，置100ml量瓶中，再精密加人供试品溶液lml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照髙效液相色谱法（附录V D )试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（25 ：75)为流动相；检测波长为210nm。取对照溶液20µl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使硝酸异山梨酯峰的峰高约为满量程的20% ，2-单硝酸异山梨酯峰与单硝酸异山梨酯峰的分离度应大于2.0。在精密量取供试品溶液和对照溶液各20pl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的1.1倍，供试品溶液的色谱图中如有与2 -单硝酸异山梨酯峰与单硝酸异山梨酯峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.5%，其他单个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液中硝酸异山梨酯峰面积的0.5倍(0.5 %） ，杂质总量不得过1.0 %。干燥失重 取本品，置硅胶干燥器中，干燥至恒重，减失重量不得过0.5% ( 附录Ⅷ L )。

【含量测定】照高效液相色谱法（附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（54：46)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按硝酸异山梨酯峰计算不低于5000，硝酸异山梨酷峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。测定法 取本品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20µl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硝酸异山梨酯对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得2。

【类别】血管扩张药。

【贮藏】密封保存。

药物说明药理学参见硝酸甘油。硝酸异山梨酯可直接松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，对毛细血管后静脉血管的舒张作用较小动脉更为持久，对心肌无明显直接作用。由于容量血管扩张，静脉回心血流量减少，降低心脏前负荷，同时外周阻力血管扩张，血压下降，使左心室射血阻力减少，又使心脏后负荷下降，心脏前后负荷的降低使心肌耗氧量减少。

药代动力学作用较持久，能维持4h以上。口服后经胃肠道吸收完全，不受食物的影响，服药后15～20min起效，30～120min血浆血药浓度达高峰。口服该药吸收后经肝代谢，脱硝基生成2和5-单硝基异山梨醇酯，代谢产物仍有活性，半衰期1.5～4h，有活性的代谢产物最终经肾脏排泄。舌下含化2.5～5mg，血药浓度6min达峰值，半衰期45min，有效作用时间持续10～60min。

适应症用于冠状粥样硬化性心脏病心绞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治疗、预防与急救。

禁忌症1.禁用于贫血、头部创伤、脑出血、严重低血压和血容量不足以及硝酸盐类药物敏感的患者。

2.青光眼者禁用。

用法和用量1.异山梨酯，每次5～20mg，每天 3～4次；为减少耐药性发生，可分别于上午7时，中午12时和下午5时口服。

2.异山梨酯缓释片，每次20mg，每隔12小时服1次；为防止耐药性，可于上午8时和中午12时各服药1次，需要时可增至每天4片或更多。

3.胶囊：易顺脉缓释胶囊，每次20mg，每天 2～3次或每次40mg，每天1～2次。

4.喷雾剂：易顺脉口腔喷雾剂，向口腔内喷1～3次，每次间隔30秒；异山梨酯喷雾剂，心绞痛1～3喷，每次隔30秒，喷入口腔；在急性心肌梗死或急性心衰时，开始可用1～3喷，在5min内无反应时可以再喷1次，如果在10min内无改善，在严密血压监测下也可继续喷入。导管引起的冠状动脉痉挛，在插入导管操作之前可喷1～2次。

5.欣舒气雾剂：对准口腔按2～4下，可达有效剂量1.25～2.5mg。急救预防给药，需要时即刻使用，治疗给药，每天3～4次。

6.针剂：爱倍，药物剂量可根据患者反应调整给药，一般有效剂量为每小时2～7mg。最优溶度：5mg加入500ml的生理盐水中或5%葡萄糖液中，振摇数次，得到50μg/ml浓度；为减少输液量，可用输液泵按每小时2～7ml（2～7mg）输入。异山梨酯用法用量同爱倍。

不良反应1.心血管系统：可有体位性低血压（表现为眩晕、晕厥、面颊和颈部潮红等）、心动过速、多汗等。降压过快可致心绞痛症状加重，极少发生心动过缓。

2.消化系统：可有口干、恶心、呕吐等。

3.其他：可有头痛、烦躁、视力模糊、耳鸣、皮疹、剥脱性皮炎等。

禁忌症青光眼患者禁用。

注意事项1.（1）脑出血或头颅外伤；（2）肥厚型及限制型心肌病；（3）心包填塞；（4）甲状腺功能亢进；（5）直立性低血压；（6）孕妇及哺乳妇女；（7）颅内压增高、严重贫血慎用舌下给药；（8）心肌梗死伴高血压、心动过速或心力衰竭、胃肠高动力或吸收不良综合征慎用缓释剂。

2.硝酸异山梨酯可能引起反应迟缓而影响操作机器或驾驶车辆，与酒精共用时此效应更明显。

3.硝酸异山梨酯气雾剂溶液只能喷入口腔中而不能吸入。

4.按不同患者的需要和耐受性调整用量。

5.长期含服可产生耐药性，停药一周左右疗效才恢复。

6.大量或长期使用后需停药时，应逐渐递减用量，以防撤药时心绞痛反跳。

7.药物过量可表现为口唇指甲发绀、眩晕、头胀、气短、明显乏力、心率快而弱、发热、甚至抽搐等。

8.因药物过量而发生低血压时，应抬高两腿，以利静脉血回流。如仍不能纠正，加用α受体激动药如去氧肾上腺肾上腺肾上腺素或甲氧明（不用肾上腺素）；如血中存在变性血红蛋白，应吸入高流量氧，重症可静脉注射亚甲蓝。

药物的相互作用1.与西地那非同用可引起严重的低血压，严禁西地那非与一种硝酸盐制剂同用。

2.降压药或血管扩张药可使硝酸异山梨酯的体位性降压作用增强。

3.硝酸异山梨酯可增强三环类抗抑郁药的低血压和抗胆碱效应。

4.硝酸异山梨酯可使二氢麦角碱的血药浓度升高，降压作用加强。

5.与乙酰胆碱、组胺合用时，疗效可减弱。

6.拟交感胺类药（如去氧肾上腺肾上腺肾上腺素、去甲肾上腺上腺上腺素、肾上腺素或麻黄碱）可降低硝酸异山梨酯的抗心绞痛效应。

7.酒精可加重硝酸异山梨酯的不良反应。

中毒硝酸异山梨酯（消心痛、硝异梨醇、硝酸脱水山梨醇酯、异舒吉）的作用与硝酸甘油相似，但较持久，舌下含服用于急性心绞痛发作，口服用于预防发作，治疗充血性心衰。近年也用于治疗支气管哮喘、门脉高压、贲门失迟缓症、顽固性呃逆、脉管炎疼痛、咯血及急性肺水肿等。舌下含服2～5min起效，作用持续2～4h，口服15～30min起效，每次5～10mg，2～3/d。静滴每次10～30mg，加入5%葡萄糖液300～500ml中以20～30滴/min的速度滴入，滴速视病情调整。小鼠经口LD50为1.1～1.7g/kg，经腹腔注射LD50为0.72g/kg。口服过量或静点速度过快可发生不良反应或中毒3。

临床表现

1.不良反应

如头痛、头昏、头胀、恶心、呕吐、面部潮红、皮肤红斑、味觉异常、腹痛、腹泻。

2.中毒表现

（1）神经系统表现：头痛、头晕、失眠、烦躁。

（2）心血管系统表现：心动过速、出汗、眩晕、低血压，甚至昏迷。偶见心动过缓，传导阻滞。

（3）其他：偶见血尿、呕吐呕血、痰中带血及剥脱性皮炎等。

治疗

硝酸异山梨酯中毒的治疗要点为：

1.出现不良反应立即停药。

2.口服中毒者给予催吐、洗胃，药用炭口服；皮肤吸收中毒，应用肥皂洗涤皮肤，减少皮肤的再吸收。

3.出现低血压、休克等，改善血液循环灌注，给予升压药物纠正休克。

4.其他对症治疗，皮疹出现应用脱敏治疗，呕吐者立即给予止吐治疗等3。

制剂片剂：5mg；氯化钠注射液、葡萄糖注射液：100ml:10mg

专家点评有学者认为，所有硝酸酯类耐受性出现均与持续给药有关，有时不得不使用更大剂量才能得到满意的血流动力学效果。耐受性的原因可能是药物动力学改变，或者是血管壁巯基释放不足，从理论上后者可以用N-乙酰半胱氨酸或含巯基药物纠正。但临床尚无一致结论。为避免耐受性，最简单的方法是低剂量间歇性给药，以保证每天有一个无硝酸酯类的间隔时间，尤其适用于劳力性心绞痛的防治4。

片剂功能主治本品冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭；肺动脉高压的治疗。

用法用量口服：预防心绞痛，一次5～10mg，一日2～3次，一日总量10～30mg由于个体反应不同，需个体化调整剂量。舌下给药：一次5mg，缓解症状。

剂型片剂

不良反应用药初期可能会出现硝酸酯引起的血管扩张性头痛，还可能出现面部潮红、眩晕、直立性低血压和反射性心动过速。偶见血压明显降低、心动过缓和心绞痛加重，罕见虚脱及晕厥。

禁忌急性循环衰竭(休克、循环性虚脱)；严重低血压(收缩压