[科普中国]-尼群地平

尼群地平，用于冠心病及高血压，尤其是患有这两种疾病的患者，也可用于充血性心力衰竭。

化合物简介基本信息中文名称：尼群地平

中文别名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-3,5-吡啶二羧酸乙基甲酯; 硝苯乙吡啶; 2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯; 2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-L,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸甲乙酯; 硝苯乙甲酯;硝苯甲乙吡啶;舒麦特;尼群的平;硝苯甲乙比啶

英文名称：nitrendipine

英文别名：1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid ethyl methyl ester; Nitrendipine; Ethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(meta-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate;Bayotensin

CAS号：39562-70-4

分子式：C18H20N2O6

分子量：360.36100

精确质量：360.13200

PSA：110.45000

LogP：3.41770

物化性质外观与性状：黄色结晶粉末，无臭，无味；遇光易变质。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。

熔点：157～161℃

密度：1.247 g/cm3

熔点：1580C

沸点：489ºC

闪点：249.5ºC

折射率：1.579

稳定性：常温常压下稳定

储存条件：密封保存

安全信息符号： GHS07

信号词：警告

危害声明：H312; H332

警示性声明：P280

海关编码：2933399090

WGK Germany：1

危险类别码：R20/21/22

安全说明：S36

RTECS号：US5653000

危险品标志：Xn1

生产方法1.间硝基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯在酸催化下缩合，得2-(3-硝基苄亚基)乙酰乙酸乙酯。2-(3-硝基苄亚基)乙酰乙酸乙酯和3-氨基丁烯酸甲酯置索氏提取器烧瓶中，加入无水乙醇，索氏提取器的虹吸管中装入滤纸包严的分子筛，水浴加热回流4h后，再放置过夜。过滤析出的结晶，用5倍量的无水乙醇重结晶，得尼群地平纯品，熔点158～159℃，收率90.8%。如果不用分子筛，收率为86.1%。

2.硝基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯在酸催化下缩合，得2-（3-硝基苄亚基）乙酰乙酸乙醇。该物质和3-氨基丁烯酸甲酯放入索氏提取器烧瓶中，加入无水乙醇，索氏提取器的虹吸管中装入滤纸包严的分子筛，水浴加热回流、静置。过滤析出的结晶，经重结晶，得尼群地平纯品1。

用途尼群地平药理为二氢吡啶类钙通道阻滞剂；抑制血管平滑肌和心肌的跨膜钙离子内流，但以血管作用为主，故其血管选择性较强；可引起冠状动脉、肾小动脉等全身血管的扩张，产生降压作用。适应症：用于治疗高血压适应症:高血压、蛛网膜下腔出血1。

药典标准【鉴别】（1)取本品约50mg，加丙酮lml，加20%氢氧化钠试液3～5滴，溶液显橙红色。(2) 避光操作。取本品，加无水乙醇制成每lml中约含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录Ⅳ A)测定，在236nm与353nm的波长处有最大吸收，在303nm的波长处有最小吸收。在353nm与303nm的波长处的吸光度比值应为2.1～ 2.3。(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集600图）一致。

【检查】氯化物 取本品l.Og，加水50ml，摇匀，煮沸2～3分钟，放冷，滤过，取续滤液25ml，依法检査（附录Ⅷ A )，与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓( 0.01%)。有关物质 避光操作。取本品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加四氢呋喃12ml溶解后，用乙腈-水（20：56)混合溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸甲酯乙酯（杂质Ⅰ) 对照品，精密称定，加四氢呋喃适量使溶解，用乙腈-水（20：56)混合溶液定量稀释制成每lml中约含0.lmg的溶液，精密量取lml，置100ml量瓶中，精密加入供试品溶液lml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（附录V D)试验。用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-四氢呋喃-水（20：24：56)为流动相；检测波长为237nm。取尼群地平对照品与杂质I对照品各适量，加四氢呋喃适量使溶解，加流动相溶解并稀释制成每lml中各约含lmg与lOμg的混合溶液，取20μl，注入液相色谱仪，理论板数按尼群地平峰计算不低于3000，尼群地平峰与杂质I峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μl，调节检测灵敏度，使尼群地平色谱峰的峰高约为满量程的50%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液的色谱图中如有与杂质I 峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得大于0.1%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中尼群地平峰面积( 1.0 % )，其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液中尼群地平峰面积的2倍（2.0 %)。干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5 %(附录Ⅷ L)。炽灼残渣 取本品l.Og，依法检査（附录Ⅷ N)，遗留残渣不得过0.1%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检査（附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之十。铁盐 取本品l.Og，在50O～6O0℃ 灰化后，放冷，加稀盐酸4ml，置水浴中加热溶解后，依法检查（附录Ⅷ G)，与标准铁溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更深（0.001%) 。

【含量测定】取本品约0.13g，精密称定，加冰醋酸20ml及稀硫酸10ml，微温使溶解，放冷；加邻二氮菲指示液2～3滴，用硫酸钸滴定液（0.lmol/L)缓缓滴定至红色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的硫酸铈滴定液(0.l mol/L)相当于18.02mg的C18H20N2O6。

【类别】钙通道阻滞药。

【贮藏】遮光，密封保存。

药物说明药学作用尼群地平化学结构与硝苯地平类似，是一种二氢吡啶类钙通道阻滞药。能抑制血管平滑肌及心肌的跨膜钙离子内流，但以血管作用为主，故血管选择性较强。尼群地平可引起全身血管扩张（包括冠状动脉、肾小动脉），产生以降低舒张压为主的作用。尼群地平还能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用。与地尔硫、维拉帕米和硝苯地平不同，尼群地平对窦房结或房室结的传导无影响。

药代动力学口服吸收良好，达90%以上。食物能增加尼群地平的吸收。血浆蛋白结合率大于90%。分布容积（Vd）为6L/kg。口服后30min收缩压开始下降，60min舒张压开始下降，降压作用在口服后1～2h最大，持续6～8h。尼群地平口服后约1.5h血药浓度达峰值。生物利用度约30%。半衰期为2h。在肝内代谢，70%经肾排泄，8%随粪便排出。

适应症用于冠心病及高血压，尤其是患有这两种疾病的患者，也可用于充血性心力衰竭。

禁忌症1.孕妇及哺乳妇女不用。

2.对尼群地平或其他钙通道阻滞药过敏。

3.严重主动脉瓣狭窄。

用法和用量由于剂型及规格不同，用法用量请仔细阅读药品说明书或遵医嘱。

禁忌症严重主动脉瓣狭窄者禁用。

注意事项1.（1）心绞痛患者在钙通道阻滞药开始使用或增加用量时可能出现心绞痛加重，应谨慎。（2）肝功能不全。（3）肾功能不全。（4）低血压患者在开始用药时或在与β-受体阻滞药合用时应慎用。（5）充血性心力衰竭。（6）胃肠道梗阻及胃肠运动过强时慎用缓释剂型。

2.药物对老人的影响：老年人应用尼群地平时血药浓度较高，虽半衰期未延长，仍宜适当减小剂量。

3.可引起血碱性磷酸酶升高。

4.用药前后及用药时应当检查或监测：（1）血电解质和血脂。（2）定期检测血压、心率、心电图、动态心电图。（3）肝功能及肾功能。

5.尼群地平降压后可能出现反射性心动过速。

6.肾功能不全时尼群地平降压有效，剂量可按常用量或略减小。

7.服用尼群地平期间，持续皮肤反应发展成多形红斑或剥脱性皮炎时，应停药2。

不良反应可有头痛、眩晕、心悸、面部潮红、口干、恶心、踝部水肿。轻度反射性心率加快。停药后可消失。

药物的相互作用1.与胺碘酮联用可进一步抑制窦性心律或加重房室传导阻滞，病窦综合综合征以及不完全性房室传导阻滞的患者应避免两药同用。

2.与β-受体阻滞药联用可减轻尼群地平降压后发生的心动过速，有效地治疗心绞痛或高血压。但合用二氢吡啶类钙通道阻滞药与β-受体阻滞药可能导致严重低血压或心动过缓，在左室功能下降、心律失常或主动脉狭窄的患者更明显。如需两药联用，应仔细监测心脏功能，特别是有潜在心力衰竭的患者。

3.西咪替丁可引起尼群地平血药浓度升高，可能是肝脏代谢改变和H2受体阻断继发胃酸分泌减少，胃内PH值升高，增加尼群地平生物利用度所致。

4.沙奎那韦可抑制细胞色素P4503A4，减少尼群地平代谢，血药浓度升高，毒性增强。

5.使用芬太尼麻醉时，合用钙通道阻滞药（如尼群地平）和β-受体阻滞药可导致严重低血压。

6.地拉费定是细胞色素P4503A4酶抑制剂，可减少许多二氢吡啶类钙通道阻滞药的代谢。如与尼群地平合用，可引起尼群地平血药浓度升高，毒性增强。

7.奎奴普汀/达福普汀可抑制尼群地平由细胞色素P4503A4介导的代谢，增加尼群地平毒性。如合用应相应减少用量。

8.尼群地平可增加环孢素的血药浓度，导致环孢素毒性增加（如出现肾衰竭、胆汁淤积和麻痹）。如合用应监测环孢素的血药浓度，相应调整用量。

9.与地高辛同用，地高辛血药浓度可能增高。

10.与非甾体抗炎药、口服抗凝药合用，有增加胃肠道出血的可能。

11.利福平可诱导一些钙通道阻滞药的代谢，虽然目前尚无与尼群地平发生相互作用的报道，但如合用，尼群地平的疗效可能会下降。

12.麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药疗效。使用尼群地平治疗的高血压患者应避免服用含麻黄制剂。

13.葡萄柚汁可抑制细胞色素P4503A4，降低尼群地平的代谢，使尼群地平的曲线下面积增加，血浆峰浓度升高。故使用尼群地平治疗的患者应避免服用葡萄柚汁2。

制剂片剂：10mg

专家点评尼群地平为第二代二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。对外周血管有较高选择性，具有显著的血管扩张及降压作用。尼群地平以降低舒张压为主，降压特点是安全、温和、持久。因此适用于各种类型的高血压2。

片剂功能主治：本品治疗高血压。

用法用量：口服。通常情况下，成人初始剂量10mg，一日一次。应根据患者治疗反应进行剂量调整。如果没有达到治疗效果，可增加为一次10mg，一日2次，或一次20mg，一日一次。最大剂量可为一次20mg，一日2次。

剂型：片剂

不良反应：较少见的有头痛、面部潮红。少见的有头晕、恶心、低血压、足踝部水肿、心绞痛发作，一过性低血压。本品过敏者可出现过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎等。

禁忌：对本品过敏及严重主动脉瓣狭窄的患者禁用。

注意事项：1. 少数病例可能出现血碱性磷酸酶增高。

2. 肝功能不全时血药浓度可增高，肾功能不全时对药代动力学影响小，以上情况慎用本品。

3. 绝大多数患者服用此药后仅有可以耐受的轻度低血压反应，但个别患者可出现严重的体循环低血压症状。这种反应常发生在初期调整药量期间或者增加药物用量的时候，特别是合用β-受体阻滞剂时。故服用本品期间须定期测量血压。

4. 已经证明极少数的患者，特别是那些有严重冠状动脉狭窄的患者，在服用此药或者增加剂量期间，心绞痛或心肌梗死的发生率增加。其机制尚不明了。故服用本品期间须定期作心电图。

5. 少数接受β-受体阻滞剂的患者在开始服用此药后可发生心力衰竭，有主动脉狭窄的患者这种危险性更大。

成份：本品主要成份尼群地平。

性状：本品为淡黄色片。

孕妇及哺乳期妇女用药：本品在孕妇中应用的研究尚不充分，但已有的临床应用尚未发生问题。

老年用药：老年人应用血药浓度较高，但半衰期未延长，故宜适当减少剂量;正在服用β-受体阻滞剂者应慎重加用本品。合用宜从小剂量开始，以防诱发或加重体循环低血压，增加心绞痛、心力衰竭，甚至心肌梗死的发生。推荐老年患者初始剂量为每日10mg。

药物相互作用：1. β-受体阻滞剂 绝大多数患者合用此药可加强降压作用，并可减轻本品降压后发生的心动过速;然而，个别患者有可能诱发和加重体循环低血压、心力衰竭和心绞痛。

2. 血管紧张素转换酶抑制剂 合用耐受性较好，降压作用加强。

3. 长效硝酸盐类 合用有较好的耐受性，但尚缺乏评价这种合用控制心绞痛的有效性文献。

4. 洋地黄 部分研究提示服用此药，能够增加合用的地高辛血浆浓度，平均增加45%。部分研究认为不增加地高辛血浆浓度和毒性。提示我们在初次使用、调整剂量或停用尼群地平时应监测地高辛的血药浓度，以防地高辛过量或不足。

5. 双香豆类抗凝药 尚无报告表明合用尼群地平能够增加香豆类抗凝药物的凝血酶原时间。目前，还不能肯定他们之间的相互作用。

6. 西咪替丁 由于西咪替丁可介导抑制肝脏细胞色素P450酶，使尼群地平的首过效应发生改变，建议对正在服用西咪替丁治疗的患者合用尼群地平时，注意药物剂量的调整。

药理作用：1 本品为二氢吡啶类钙通道阻滞剂。2 本品抑制血管平滑肌和心肌的跨膜钙离子内流，但以血管作用为主，故其血管选择性较强。3 本品引起冠状动脉、肾小动脉等全身血管的扩张，产生降压作用。致癌、致突变和生殖毒性大鼠口服同类药物硝苯地平两年未见有致癌作用。体内致突变研究结果阴性3。

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