[科普中国]-肾上腺皮质激素类药物-

肾上腺皮质激素类药是结构与胆固醇相似的一类药物，又称类固醇类激素。其化学结构系4个环状结构上有三个支链,形状与汉字的“甾”相仿，故又称为甾体激素。

肾上腺皮质激素的基本结构为甾核，构效关系非常密切：①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；②糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；④C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。

一、简介肾上腺皮质能够分泌多种激素,这些激素具有抗炎、免疫抑制,抗毒素、抗休克等作用;除此之外,还具有对代谢、血液和造血系统等的影响。此类激素在化学结构上属于甾醇类,均为环戊烷多氢菲的衍生物,在C3上有酮基,C4与C5之间为双键,在C17上有还原性的酮醇基侧链。大都在水中不溶,具有脂溶性及电中性、化学性质非常相似等特点，人们对天然肾上腺皮质激素的化学结构进行改造,人工合成了一些具有皮质激素的性质和生理功能、副作用小、疗效好的化合物。此类物质及具有天然肾上腺皮质激素结构的化合物被统称为肾上腺皮质激素类药物。肾上腺皮质激素药物在临床上被广泛应用1。

二、分类这类药物除天然的激素制剂外，还包括许多人工合成的结构、功能与激素类似的制剂以及一些能对抗激素作用的制剂。它们或在靶细胞上干扰激素的作用，或通过影响激素的合成与释放而干扰激素的作用。大量应用这类药物有可能扰乱激素分泌的自然调节而出现一系列内分泌功能紊乱的副作用。

肾上腺皮质激素按作用不同可分为三类：一类以醛固酮和去氧皮质酮为代表，主要作用于水盐代谢，称为盐皮质激素。另一类以氢化可的松(皮质醇)为代表，对糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢都具有调节作用，并能提高机体对各种不良刺激的抵抗力。这类激素习惯上称糖皮质激素。第三类为性激素，分泌量小，作用不大。

激素皮质糖对糖的代谢作用强，对钠和钾的作用相对地较弱。

三、药理作用体内过程此类药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程如下：

①吸收：可的松、氢化可的松和泼尼松等口服后吸收快而完全，在1～2小时内血中浓度达高峰，一次给药作用可维持8～12小时。混悬液（如氢化泼尼松、地塞米松、去炎松等）肌内注射吸收较慢，一次注射可维持12～24小时。如注射在关节腔内,其作用可维持一周,且全身作用很少。若将氢化可的松、氢化泼尼松或地塞米松等制成磷酸酯或琥珀酸酯后，则水溶性增大，吸收加速，而维持时间缩短。

糖皮质激素类药物口服吸收的快慢程度与其脂溶性大小、在肠中的浓度成正比。口服后吸收是一个被动扩散过程(即浓度大、吸收多)。泼尼松、氢化泼尼松、地塞米松和倍他米松等口服都可以吸收。

糖皮质激素局部（关节囊、滑膜腔、眼、皮肤）给药,也可吸收。长期大面积皮肤给药会吸收足够剂量,以致产生全身作用，引起各种不良反应。

②分布：皮质激素吸收入血后，约有10%游离，游离的皮质激素才具有生物活性。其余90%均与血浆蛋白结合而成贮存型，不具生物活性。与皮质激素结合的血浆蛋白又分为两种：一种是特异性皮质激素结合球蛋白，约占90%中的75%，它是一种糖蛋白，又称为皮质激素转运蛋白，简称运皮素，它与氢化可的松具有高度亲和力；另一种是血浆白蛋白，它与氢化可的松的亲和力较差，约占90%中的15%，结合疏松，当游离的皮质激素被代谢后，皮质激素从疏松结合中脱离出来而释放入血中，又迅速地被肝脏破坏。

③代谢：多数皮质激素与葡萄糖醛酸或硫酸结合成水溶性酯，水溶性增大而从尿中排泄。结合反应主要在肝脏中进行，只有极少以原形从尿中排出。

④排泄：皮质激素代谢物绝大部分从尿中排泄，另有少量从粪便中排出。氢化可的松的排泄很快，90%以上在48小时内出现在尿中。绝大部分是葡萄糖醛酸结合物，仅极少量为硫酸结合物。

生理效应小剂量糖皮质激素对物质代谢的影响属于生理效应。对物质代谢的影响如下：

①糖代谢：糖皮质激素一方面能抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，另一方面又能增加糖原异生，因而能使血糖升高、糖耐量降低。

②蛋白质代谢：糖皮质激素可促进多种组织如胸腺、淋巴组织、肌肉、皮肤和骨组织中的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成,使血清氨基酸含量和尿氮排泄量增加,造成负氮平衡。长期大量使用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。

③脂肪代谢：糖皮质激素能促进脂肪分解，抑制其合成并可抑制外周组织对糖的作用。促进脂肪分解，对糖尿病人可能诱发酮症。大剂量长期应用，尚能增加血中胆固醇和激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少及脂肪重新分布在面部、上胸、颈、背及臀部，患者出现满月脸和向心性肥胖。

④水和电解质代谢：糖皮质激素也有一定的盐皮质激素样作用，能够保钠排钾，但作用较弱。长期大量使用，作用才较明显。皮质激素过多时，还可引起低血钙，而肾上腺皮质功能不全时，则常伴有高血钙。

理作用药糖皮质激素受垂体促肾上腺皮质激素的调节。主要作用有：

①抗炎作用：皮质激素对各种原因（物理、化学、生物、免疫等）引起的炎症都有很强的抗炎作用。如可减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；在炎症后期，可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。但应指出，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应是组织修复的重要过程。因此，皮质激素在抑制炎症减轻症状的同时，也降低机体防御功能，可致感染扩散，阻碍创口愈合。

②免疫抑制作用：糖皮质激素对免疫过程的许多环节都具有明显的抑制作用，主要有以下几个方面：抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用；可引起淋巴细胞??细胞大为减少；能抑制敏感动物的各种抗体反应；可阻碍一种或多种补体成分附着于细胞表面。

③抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力，减轻内毒素对机体的损害。

④抗休克作用：皮质激素的抗休克作用，除与其抗炎、抗毒和免疫抑制作用有密切关系外，尚与下列机制有关：稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成，从而阻断休克形成的恶性循环。皮质激素对已形成的心肌抑制因子无破坏作用，故休克晚期作用不佳；降低血管对某些血管活性物质的敏感性，改善微循环；保持毛细血管壁的完整性；防止血小板聚集和微血栓的形成；纠正休克时的代谢紊乱；阻碍内毒素和补体结合。

⑤血液与造血系统的作用：糖皮质激素能使血液中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞减少。能刺激骨髓使红细胞、嗜中性粒细胞及血小板增多。

⑥对中枢神经系统的作用：能提高中枢神经系统的兴奋性，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童可致惊厥。

临床应用糖皮质激素的临床用途极广，主要应用于以下疾病：

①急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。

②严重感染或炎症：严重急性感染，如中毒性菌痢、暴发性流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等，在应用足量而有效的抗菌药物防治感染的同时，可应用皮质激素作辅助治疗。通过其抗炎、抗毒和免疫抑制等作用，可迅速缓解症状，使病人渡过危险期。病毒感染一般不用皮质激素，因目前尚缺乏对病毒确实有效的药物，使用皮质激素抑制了机体免疫系统功能，可使病毒感染扩散和加重。对于某些炎症如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎及烧伤后瘢痕挛缩等，早期应用皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛，防止角膜混浊和瘢痕粘连的发生。

③自身免疫性疾病和过敏性疾病：自身免疫性疾病如风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等应用皮质激素治疗可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。过敏性疾病如荨麻疹、枯草热、血清病、血管性水肿、过敏性皮炎、支气管哮喘和过敏性休克等,一般发作快,消失也快，治疗主要应用拟肾上腺素类药物和抗组胺类药物。对严重病例或其他药物无效时，也可应用皮质激素作辅助治疗。

④抗休克治疗：感染中毒性休克须与抗菌药物联合应用。皮质激素剂量要大，用药要早，短时间突击使用，产生效果时即可停药。对过敏性休克，本药为次选，也可与首选的肾上腺素合用。对心原性休克，须结合病因治疗。对低血量性休克，在补液和电解质或输血后，效果不佳者，可合用超大剂量皮质激素。

⑤血液病：可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜的治疗，停药后易复发。

⑥局部应用：对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、银屑病等都有疗效，宜用氢化可的松、泼的松龙（氢化强的松）或肤轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。

四、不良反应主要有以下两种：

①长期大量用药后引起的反应。类肾上腺皮质功能亢进综合征是过量皮质激素所引起的物质代谢和水盐代谢紊乱所致。表现为满月脸、水牛腰、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等。停药后症状可自行消失；皮质激素可抑制机体防御功能，故长期应用常可诱发或加重感染，或使体内潜在病灶扩散，特别是一些抵抗力原已减弱的白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征和肝病等更易发生。还可使原来已静止的结核病灶扩散恶化。故结核患者，必须并用抗结核药；激素能刺激胃酸、胃液分泌，并抑制胃粘膜保护物质(胃粘液)的分泌,故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡,甚至造成消化道出血或穿孔。少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝；长期应用，由于钠、水潴留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化等心血管系并发症；骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等与激素促蛋白质分解，抑制其合成以及增加钙磷排泄有关。孕妇应用偶可引起胎儿畸形；另外可有精神失常。有癫痫或精神病史者禁用或慎用。

②停药反应。长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于激素反馈性抑制脑垂体前叶对促皮质素的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。多数病人可无表现，肾上腺皮质的恢复时间与剂量、用药时间长短和个体差异有关。突然停药或减量过快时，原病会复发或恶化，也称反跳现象。

禁忌症有严重的精神病(过去或现在)和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，骨折、创伤修复期,角膜溃疡,肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压、糖尿病,孕妇,抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等不宜使用。当适应症与禁忌症并存时，应全面分析，充分权衡利弊，然后慎重决定。

五、用法和疗程根据疾病和病人的具体情况以及此类激素的作用特点和不良反应，选用适当的药剂，以确定适宜的给药方法和疗程：

①大剂量突击疗法。用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松可静脉滴注,疗程不超过3天。对休克有人主张用超大剂量，静注1日4～6次。

②一般剂量长期疗法。用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服（或相应剂量的其他皮质激素制剂），每日3次,产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。

③小剂量代替疗法。用于垂体前叶功能减退，艾迪生氏病及肾上腺皮质次全切除术后。

④隔日疗法。皮质激素的分泌具有昼夜节律性，即上午8～10时为分泌高潮，随后逐渐下降,午夜12时为分泌低潮期。这是由于促皮质素昼夜节律所引起。临床用药可配合这种生理的节律性进行。现主张长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，即将1日或2日的总量隔日早晨一次给予。此时较大量的激素适值正常生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。也有主张对中等半衰期的强的松采用每晨给药法。而半衰期较长的地塞米松则采用隔晨给药法。常用的糖皮质激素类药物分短效、中效、长效和外用等几类，短效中常用的有氢化考的松和可的松。中效的有泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、去炎松等。长效的有地塞米松、倍他米松。外用的有氟氢考的松、肤轻松等。

激素皮质盐主要有醛固酮和去氧皮质酮两种。它们对维持机体正常的水、电解质代谢起重要作用。具有明显的保钠排钾功能，促进肾脏远曲小管钠离子、氯离子的重吸收和钾离子、氢离子的排出。在增加细胞外液溶积及其钠离子浓度的同时，还降低细胞外液钾离子浓度。它们的糖皮质激素样作用较弱，仅为可的松的三分之一。主要用于慢性肾上腺皮质机能减退症，纠正失水、失钠和钾潴留等紊乱，恢复水和电解质的平衡。

促皮质素(ACTH)是维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。它的合成和分泌是垂体前叶在下丘脑促皮质素释放激素（CRH）的作用下,在腺垂体嗜碱细胞内进行的。它的生理意义主要是促使糖皮质激素的分泌。后者又对下丘脑及垂体前叶起负反馈作用,抑制CRH及ACTH的分泌。在生理情况下，下丘脑、垂体和肾上腺三者处于相对的动态平衡中,ACTH缺乏,将引起肾上腺皮质萎缩，分泌功能减退。

ACTH口服无效，在胃内能迅速地被胃酶破坏，故只能供静滴（肌注效果极差）。血浆半衰期为15分钟。其作用主要是促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素，所以ACTH只有在肾上腺皮质功能完好时方能发挥治疗作用。由于其作用是间接的,故显效缓慢,难以用于急救。一般在给药2小时后才开始显效。临床用于诊断脑垂体前叶肾上腺皮质功能水平以及长期使用皮质激素的停药前后，以防止发生肾上腺皮质功能不全。ACTH常可引起过敏反应，现已少用。

六、常用分析方法**1.**比色法

基本原理为具有甾体母核结构的化合物,大多可以与有机染料如四氮唑蓝等形成可吸收可见光的稳定的螯合物,在可见光区进行定量检测。该方法在实际工作中已有大量应用,如用异烟肼作为显色剂,在485nm波长定量测定注射液中地塞米松磷酸钠的含量,用氯化三苯四氮唑作为显色剂,在485nm波长定量测定软膏中醋酸泼尼松、醋酸氟氢可的松、醋酸氢化可的松的含量,用四氮唑蓝与醋酸地塞米松形成螯合物,在485nm波长定量测定软膏中醋酸地塞米松的含量,测定滴耳液中氢化可的松的含量。与提取测定法比较,上述方法更为准确、简便。

应用比色法的关键,首先是显色物质的浓度与被测物质的浓度之间必须保持恒定的比例关系;其次,形成的螯合物须稳定;第三,形成的螯合物其摩尔吸收系数(ε)需足够大(ε>10),否则应用价值不大。ε受以下因素影响:溶液体系的pH、染料浓度、用量、反应温度、时间和存在的杂质等。

目前,随着其他分析技术的发展,比色法主要是应用于定性鉴别、纯度检查。

2.UV****法

如前所述,由于化学结构的原因,肾上腺皮质激素的紫外吸收光谱均较相似,且最大吸收波长均在240～250nm之间或附近。利用这一点,可以作为此类药物的鉴别方法之一,如盐酸异丙肾上腺素,倍他米松的紫外鉴别,也可在定量分析上应用。

2.1测定单方药物目前,氢化可的松片和注射液、氢化泼泥松片、倍他米松片、醋酸可的松片、醋酸地塞米松片、醋酸泼尼松片、醋酸氢化可的松注射液、滴眼液、醋酸氢化泼尼松片、醋酸肤轻松、醋酸氟氢可的松原料等均可以用紫外法进行定量。此外,当复方药物中各药物最大吸收波长互不干扰时,也可利用上述方法对肾上腺皮质激素药物直接测定。该方法的特点是简单,对仪器的要求较低,用最简单的仪器即可完成,广泛应用于生产过程质量控制,药房快速分析。

2.2测定复方药物中肾上腺皮质激素。

2.2.1单波长法，同上。

2.2.2双波长法

在肾上腺皮质激素与其他干扰物质(如溶剂、辅料、以及其他药物等)共同形成的紫外吸收光谱中,将肾上腺皮质激素的吸收波长作为测定波长,用干扰物质的对照品溶液,在干扰物质的吸收波长附近选择一波长作为参比波长,使干扰物质的吸收度差,ΔA干扰O(A测定波长-A参比波长)再求出肾上腺皮质激素的ΔA(A测定波长-A参比波长),此ΔA与之浓度之间的关系符合朗伯·比尔定律。

该方法的特点是简化了提取过程,缺点是干扰物质必须是已知的,且必须有干扰物质的对照品。

2.2.3导数光谱法

该方法对肾上腺皮质激素与其他干扰物质(如溶剂、辅料和其他药物)共同形成的紫外吸收光谱进行微分(视情况可进行一至数阶微分),将干扰滤除,定量参数可选择峰—零法或峰—谷法,用峰—零法或峰—谷法测量得到的导数峰振幅值,与浓度之间的关系符合朗伯·比尔定律。

该方法可不经分离,直接测定,在多组分样品的分析中有一定的优越性,但对仪器要求较高。

2.2.4系数倍率法

系数倍率法及褶合曲线法均属于计算分光光度法,在多组分样品的分析中有一定的优越性,可不经分离直接测定,如测定滴耳液中醋酸氢化可的松[18],滴眼液中的地塞米松。该方法对仪器要求较高。

2.2.5褶合曲线法

褶合曲线法的特点是紫外分光光度与计算机信息处理技术相结合,优点是样品可不经分离,直接测定,如气雾剂中丙酸倍氯米松的测定[20]。此方法需相应的仪器接口,另外需相应软件的支持。

3.TLC****法

薄层色谱法主要为吸附色谱法,相对而言,分配色谱法使用较少。吸附薄层色谱法主要利用吸附剂对不同物质具有不同的吸附力从而达到分离的目的。检测方法主要有显色法[碘蒸气法、显色剂法(硫酸、染料)]及紫外荧光法(254nm、365nm)。

3.1用于鉴别

根据样品及对照品展开后的Rf值进行鉴别,如涂膜剂中醋酸地塞米松的鉴别。

3.2纯度检查

目前此类药物的纯度检查,主要采用TLC法,限度多采用自身对照法,如地塞米松磷酸钠、氢化可的松、氢化泼尼松、倍他米松、醋酸可的松、醋酸地塞米松、醋酸肤轻松、醋酸氟氢可的松、醋酸氢化可的松、醋酸氢化泼尼松等原料的其他甾体检查[22],多种注射液配伍后的稳定性考察。

TLC法具有所用仪器简单,操作容易,易于控制,展开时间短(分析时间一般为几分钟至几十分钟),分离效率较高,灵敏度高,样品用量少,检测方便,费用低等优点;而Rf值的重现性差,薄层板不易保存等是其缺陷,因影响分离的因素较多,如不能对影响因素严格控制,则分离结果不易重现。

4.HPLC****法

高效液相色谱法以其快速、灵敏、分离效率高等优点广泛应用于药物分析中,近年来在各类标准中,HPLC法的应用一直处于稳步上升的趋势。由于肾上腺皮质激素类药物大多具有高亲脂性、电中性,此类药物多采用反相液—液分配色谱法,样品在弱极性(或中等极性)的固定相与强极性的流动相之间反复分配,直至达到分离,鉴于此类药物的紫外特征,多采用UV检测器,检测波长多在240～250nm之间。

4.1鉴别

采用对照品定性,此外结合其他分析方法,如专属性化学反应,对分离后的组分定性;与红外、质谱、核磁共振等技术联机使用,进行定性。

4.2含量测定

鉴于HPLC法具有高速、高效、高灵敏度、适用性广泛的特点,尤其在多组分样品或复杂样品(如肾上腺皮质激素类药物)的分析中,与其他分析方法相比,具有明显的优势,目前已有大量应用[24～26]。无论是原料药[的检测,还是片剂、丸剂、软膏剂、霜剂、注射液、滴眼液、喷剂、擦剂，几乎在所有剂型中都有应用;此外,在临床药物分析方面也有广泛应用。

4.3其他甾体检查

在纯度控制方面,HPLC法也有应用，但从《中国药典》1995年版二部收载品种的情况看,目前杂质检查仍以TLC法为主。但从近年来的新药审批工作的情况看,HPLC法在肾上腺皮质激素类药物及其他甾体检查中的应用一直处于稳步上升的趋势,相信随着HPLC技术本身的不断完善和进步,在该领域会有更广泛的应用。

5.HPCE****法

高效毛细管电泳法是一种近十几年来迅速发展起来的新型的高速、高效的分离分析技术,具有分析时间短,分离效率高(柱效率可达到10～10理论板数),灵敏度高,进样体积小(一般为nl级),污染小,可广泛用于多种类型的物质的分离、分析,如:无机离子、有机酸、糖、氨基酸、蛋白质、手性药物等。其分离机理是基于不同的带电粒子在电场中具有不同的迁移速率而达到分离的(毛细管区带电泳,CZE)。除CZE外,还有多种分离模式。对无电荷或电中性的化合物,高亲脂化合物,如皮质甾类,可以选择MEKC法进行分析2。