[科普中国]-苯二氮卓类

苯二氮卓类（benzodiazepines）多为1，4-苯并二氮卓的衍生物。临床常用的有20余种。虽然它们结构相似，但不同衍生物之间，抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有侧重。用于镇静催眠的衍生物，包括地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奥沙西泮和三唑仑。该类药物为苯二氮卓受体激动剂，可引起中枢神经系统不同部位的抑制。

发现历程先导化合物发现的途径之一是幸运的发现，1，4-苯二氮卓类就是属于偶然发现的新镇静催眠药物。20世纪50年代，当时的研究生Stembach设计了苯并庚噁二嗪为催眠类化合物。但合成路线没有打通，多次合成实验反应仅得到六元环喹唑啉N-氧化物，后者经药理活性测定，没有预想的安定作用。两年后他在清洗当时做药理实验的药物容器时，发现瓶中析出一些白色结晶，Stembach没有当废物丢弃，而是重新测定了活性。发现这种结晶有很好的安定作用，经结构测定，确定是七元环的拼合产物，这就是氯氮卓（利眠宁）。他推测这种结构变化是喹唑啉N-氧化物在放置中经历了分子内亲核反应并扩环的过程，于是开发了新的一类1，4-苯二氮卓类的镇静催眠药物。

氯氮卓于20世纪60年代初首先被应用临床，用于治疗失眠。后来在研究构效关系时发现氯氮卓分子中脒的结构及氮上的氧并不是生物活性所必需的，经结构修饰得到地西泮。地西泮的活性超过氯氮卓，合成方法比后者简单，而且毒性比后者低，于是发展了一类1，4-苯二氮卓-2-酮类化合物1。

药理作用及临床应用1.抗焦虑作用：在小剂量就有良好抗焦虑作用。作用发生快，能显著改善患者恐惧、紧张、忧虑、不安、激动和烦躁等焦虑症状。主要用于焦虑症，常选用地西泮、三唑仑。对持续性焦虑状态宜选用长效类药物，如地西泮和氟西泮。对间歇性严重焦虑者则宜选用中效性药物，如硝西泮及短效性药物如三唑仑和奥沙西泮等。2

2.镇静催眠作用：苯二氮卓类随着剂量加大，出现镇静催眠作用。对人的镇静作用温和，能缩短诱导睡眠时间，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间。苯二氮卓类可诱导各类失眠的患者入睡。苯二氮卓类对快波睡眠影响较小，因而停药后多梦较巴比妥类少见。此外，苯二氮卓使NREMS的2期延长，4期缩短，可减少发生于4期的夜惊或夜游症，巴比妥类则无此作用。一般来说，苯二氯卓类催眠作用较近似生理性睡眠。

3.抗惊厥、抗癫痫作用：苯二氮卓类药物有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前癫痫持续状态的首选药。

4.中枢性肌肉松弛作用：临床表现具有较强的肌松作用和降低肌张力作用，对大脑麻痹患者的肌肉强直有缓解作用。2

药动学特点

苯二氮卓类口服吸收良好，约1h达血药峰浓度。其中三唑仑吸收最快；奥沙西泮和硝西泮等口服和肌内注射均吸收较慢。欲快速显效时，应静脉注射。

苯二氮卓类血浆蛋白结合率较高，其中硝西泮的血浆蛋白结合率高达99%。因其脂溶性很高，故静脉注射后能迅速向脑组织中分布，随后进行再分布而蓄积在脂肪和肌组织。因此中枢抑制作用出现快且维持时间短。

此类药物主要在肝药酶作用下代谢。多数药物的代谢产物具有与母体药物相似的活性，而其t1/2 则比母体药物更长。例如氟西泮的血浆t1/2，仅2～3h，而其主要活性代谢产物N－去烷基氟西泮的血浆t1/2 却在50h以上。连续应用长效类药物时，应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积，发生不良反应。

苯二氮卓类及其代谢物最终与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出。本类药物在体内的氧化代谢则易受肝功能、年龄和同时饮酒的影响，使t1/2 延长。2

作用机制通过动物实验发现，在中枢神经系统，主要在大脑皮层中有特殊的苯二氮卓受体存在。苯二氮卓受体是GABAA受体-氯离子通路复合物的一个膜内成分。当GABA受体激动时，Cl-通道开放的数目增多，Cl-进入细胞内数量增加，产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中枢内某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。

当苯二氮卓药物占据苯二氮卓受体时，则GABA更容易打开Cl-通道，导致镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。3

不良反应1. 治疗最连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等反应，长效类尤易发生。大剂量偶致共济失调。过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。但本类药物安全范围大，发生严重后果者少。

2. 静脉注射过快对心血管有抑制作用，治疗量口服则无此作用。

3. 久服可发生耐受性、依赖性和成瘾性。

4. 停药时出现反跳和戒断症状(失眠、焦虑、激动、震颤等)。与巴比妥类相比，本类药物的戒断症状发生较迟、较轻。2

苯二氮革类药物的过量中毒可用氟马西尼(flumazenil)，安易醒)进行鉴别诊断和抢救。氟马西尼与苯二氮卓类衍生物竞争在GABA受体特异性位点的结合，从而表现为拮抗苯二氮卓类药物的作用，但对巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效。

水解开环反应苯二氮卓类结构中具有1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键，遇酸或碱在加热条件下易水解开环。可以发生1,2位开环，也可以发生4,5位开环，两过程可同时进行，产物是邻氨基二苯酮及相应的α-氨基酸类化合物。这一水解过程也是苯二氮卓类药物共同的反应。水解开环反应是早期苯二氮卓类药物不稳定和作用时间短的原因。

口服药物在胃酸作用下也发生上述水解反应，4,5位开环为可逆性水解，当pH提高到中性时又重新环合。尤其是当7位有强吸电子基团如硝基或1，2位有拼合环如三唑环存在时，4，5位重新环合特别容易进行。硝西泮、氯硝西泮等口服后在酸性的胃液中，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环成原药。因而这些药物的生物利用度高，作用时间长。3

药例地西泮diazepam化学名为7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮（7-chlorol-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one），又名安定。

本品为白色或类白色结晶性粉末，易溶于氯仿及丙酮，溶于乙醇，微溶于水，略微溶于乙醚。

地西泮的合成以3-苯-5-氯嗯呢为原料，在甲苯中以硫酸二甲酯经甲基化反应引入N-甲基。由于生成的1-甲基-3-苯基-5-氯嗯呢是季铵，可与硫酸单甲酯成盐。在乙醇中用铁粉还原得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮，再与氯乙酰氯经酰化反应，生成2-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮，最后在甲醇中与盐酸乌洛托品作用环合得地西泮。

临床上广泛应用于镇静催眠、抗焦虑、抗癫痫与抗惊厥，具有安全、高效、作用持久、依赖性少、戒断症状轻的特点。常规剂量服用不引起严重不良反应，仅偶见嗜睡、头晕、疲倦等。3

奥沙西泮oxazepam化学名为7-氯-3-羟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮（7-chloro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one），又名去甲羟安定。

奥沙西泮是地西泮的代谢产物，作用与地西泮相似，但毒性低，副作用小。对焦虑、紧张、失眠均有效，还能控制癫痫大发作和小发作。奥沙西泮的3位是手性碳，右旋体的活性比左旋体强，目前在临床上使用的是外消旋体。

奥沙西泮在酸中加热，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特征反应，加亚硝酸钠试液，再加碱性β-萘酚，生成橙红色沉淀，可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮草药物，如地西泮1。