[科普中国]-抗消化性溃疡药

消化性溃疡（peptic ulcer）的发病与粘膜局部损伤和保护机制之间的平衡失调有关。损伤因素（胃酸、胃蛋白酶和幽门螺旋菌）增强或保护因素（粘液/HCO3-屏障和粘膜修复）减弱，均可引起消化性溃疡。当今的治疗主要着眼于减少胃酸和增强胃粘膜的保护作用1。

胃酸分泌抑制药胃酸分泌是一个复杂的连续过程，受到神经（ACh）、旁分泌（组胺）和内分泌（促胃液素）的共同调控。胃黏膜壁细胞的基底膜上分布有它们各自的特异性受体（M3、H2和CCK2受体）。当这些受体激动时，经过一系列的生化过程，最终均激括H+，K-ATP酶（质子泵），催化ATP水解供能，驱动跨膜H-K交换，将H从壁细胞的胞质（pH近7.3）“泵入”壁细胞的分泌小管腔中（pH近0.8）。因此，质子泵是胃酸分泌过程中最重要的终末环节。值得注意的是，在邻近壁细胞的肠嗜铬样细胞伤也有ACh受体和促胃液素受体分布，ACh和促胃掖素除直接兴奋壁细胞外，更通过促进ECL细胞释放组胺间接刺激胃酸分泌。这可以解释为什么H2受体枯抗药不仅可以对抗组胺，也可以部分对抗ACh和促胃液素引起的胃酸分泌，抑制胃酸分泌效果优于胆碱受体拮抗药和促胃液素受体拮抗药。而质子泵抑制药可完全对抗所有胃酸分泌刺激物，是最强效的胃酸分泌抑制药。

质子泵抑制药奥美拉唑omeprazole

奥美拉唑，由一个砜根连接苯咪唑环和吡啶环所成，是首个上市的质子泵抑制药。

【药动学】奥美拉唑对胃酸不稳定，采用肠溶制剂口服或静脉注射给药。口服后吸收迅速，生物利用度为35%，血药浓度达峰时间为0.5-3.5小时。血浆蛋白结合率95%-96%，t1/2约为1小时左右。本药大部分在肝内经CYP2C19催化代谢为5-羟奥美拉唑，少部分经CYp3A4催化代谢为奥美拉唑砜。80%代谢产物由尿排出，其余随粪排出。奥美拉唑既是CYP2C19的底物，也能抑制其活性，因此重复用药，其生物利用度可增高达60%-70%。CYP2C19活性在人群中存在明显的遗传多态性，口服相同剂量时，慢代谢者血药浓度可达快代谢者的10倍左右，是造成药效个体差异的主要原因。

【药理作用】奥美拉唑对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、试餐等各种刺激引起的胃酸分泌均有强大的抑制作用。一次口服20mg，可使24小时胃酸分泌减少60%-70%，作用持续20小时左右。在连续给药的最初3-5天，抑酸作用逐渐增强，达到稳态后停药，作用仍可持续2-3天。静脉给药起效更快，持续滴注可维持胃内无酸状态。本药还能增加胄黏膜血流量，对胃液总挝和胃蛋白酶的分泌也有一定的抑制作用。

【临床应用】临床上奥美拉唑广泛用于各种酸相关性疾病的治疗。

（1）消化性溃疡：能迅速缓解疼痛，促进溃疡愈合。但停药后仍会复发，需配合幽门螺杆菌根除治疗。

（2）胃食管反流病：抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的主要措施。PPI可快速缓解症状，促进破损的食管黏膜愈合，疗效优于H2受体拮抗药。

（3）上消化道出血：止血过程包括血小板聚集、活化和一系列凝血因子的活化与酶促反应，对环境pH非常敏感。pH7.0最适于止血反应，而胃内的强酸环境则阻碍止血。静脉给予PPI能迅速提升并维持胃内pH至中性水平，用于各种原因所致的上消化道出血的治疗或预防内镜止血后的再出血。如消化性溃疡出血、各种危重症患者并发的应激性溃疡，可用奥美拉唑80mg静脉注射+8mg/h输注，急性期过后可改口服维持。

（4）根除幽门螺杆菌：PPI与克拉霉素、阿莫西林或其他抗菌药合用，可降低胃内酸度，减少抗菌药的降解，产生协同抗菌作用，彻底根除胃内幽门螺杆菌。

（5）胃泌素瘤和NSAID诱发的胃溃疡。

【作用机制】奥美拉唑为一弱碱，吸收入血后，能迅速扩散进入壁细胞，并在其酸性的分泌小管腔中浓集。现有的PPI都为前药，但其活化不需要酶催化，只要在酸性环境中便可完成。活性产物为带有四环结构的阳离子化合物次磺酰胺，后者可与质子泵α亚基中的半胱氨酸残基形成二硫键，不可逆地抑制质子泵的活性，直到合成新的质子泵才能恢复泌酸。因此，虽然奥美拉唑的血浆半衰期仅1小时左右，但其抑酸作用可持续24-48小时。PPI的作用具有高度的选择性，目前除壁细胞外体内还没有发现其他PPI靶细胞。这是由于体内只有壁细胞的分泌小管才具有使PPI活化的强酸环境。另一方面，在壁细胞分泌小管中生成的次磺酰胺为带正电荷的阳离子，因离子障不能跨膜扩散返回壁细胞内，故只能抑制壁细胞分泌小管上的活化质子泵，而不会影响位于胞质中的静止质子泵。首次剂量的PPI抑制胃酸时间仅有数小时，胃内酸度随着胞质中的静止泵进入分泌小管膜很快恢复。连续用药后，静止泵被消耗，作用时间也相应延长。

【不良反应】主要有恶心、腹胀、腹泻等胃肠道症状和头痛、头晕、嗜睡等神经系统症状。胃酸有助于食物中维生累B12和钙的吸收，抑制胃内细菌增殖，长期使用PPI可降低体内维生素B12水平，升高骨质疏松患者骨折的风险，增加危重症患者呼吸道感染的发生率。

【药物相互作用】本品对CYP2C19酶有抑制作用，可延长地西泮、苯妥英钠、华法林等药物的清除。因抑制氯吡格雷活化，可能减弱其抗血小板作用而升高血栓形成的风险。因胃内酸度下降，与依曲康唑合用可减少两药的吸收。

由于PPI对质子泵呈现不可逆性抑制，不同PPl药物在适当剂量下均可达到相同的最大抑酸效应，将24小时胃酸分泌量减少90%-98%。不同PPI药物的差异主要体现在药动学上，进而影响其起效快慢和作用维持作用。随着重复给药，壁细胞中静止质子泵被消耗，不同PPI药物的这种差异会进一步减小。

H2受体拮抗药H2受体拮抗药是作用仅次于PPI的胃酸分泌抑制药。西米替丁为第一代H2受体拮抗药，雷尼替丁为第二代，第三代的药物有法莫替丁等等。

胃酸分泌抑制药引起的胃内酸度的降低会刺激促胃液素分泌，形成高促胃液素血症，后者刺激胃黏膜中的ECL细胞释放组胺，从而竞争性减弱H2受体拈抗药的抑酸作用。一般在H2受体拮抗药治疗3天内耐受性即可产生。PPl的抑酸作用不受此影响。此外，丙谷胺结构与促胃液素相似，可竞争性阻断促胃液素受体，减少胃酸分泌。哌仑西平能选择性拮抗胃黏膜的M1胆碱受体，抑制胃酸分泌。两药均曾进入临床用于消化性溃疡的治疗，但因疗效不及H2受体拮抗药现已少用2。

抗酸药抗酸药能直接中和胃酸，但不能抑制胃酸分泌。本类药多属弱碱的镁盐或铝盐，口服后能中和过多的胃酸，解除胃酸对胃、十二指肠黏膜的侵蚀和刺激，降低胃蛋白酶分解胃壁蛋白的活性，具有促进溃疡愈合和缓解疼痛的作用。同时、因胃内酸度降低，还可促进血小板聚集而加速凝血，有利于止血和预防再出血。餐后服药可延长药物作用时间。主要用于胃、十二指肠溃疡及胃酸增多症的辅助治疗。常用的抗酸药包括氢氧化铝、氢氧化镁、铝碳酸镁等。

氢氧化铝aluminium hydroxide

氢氧化铝口服后在胃内与盐酸作用形成三氯化铝，后者在小肠成为不溶性铝盐而排出。药理作用氢氧化铝的抗酸作用缓慢而持久，不仅可以中和胃酸，而且可形成凝胶，吸附胃酸且对溃疡面有保护作用。中和胃酸产生氯化铝在溃疡面沉淀蛋白有收敛、止血作用。

【临床应用】主要用于胃酸过多、胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎及上消化道出血等。由于铝离子在肠内与磷酸盐结合成不溶解的磷酸铝自粪便排出，故尿毒症患者服用大剂量氢氧化铝后可减少磷酸盐的吸收，减轻酸血症。一次0.6-0.9g，3次/日。氢氧化铝凝胶：一次10-5ml，一日3-4次，病情严重时剂量可加倍。为防止便秘可与氢氧化镁或三硅酸镁交替服用，现多制成复方凝胶和片剂。

【不良反应】可致便秘。长期服用妨碍膳食内磷酸盐的吸收，在老年人有导致骨质疏松症的可能。长期应用可使血浆铝离子水平升高，如超过100µg/L须注意毒性反应。

【药物相互作用】本药含多价铝离子，可与四环素类形成络合物而影响其吸收，故不宜合用。还可干扰地高辛、华法林、双香豆素、奎宁、奎尼丁、氯丙嗪、普萘洛尔、吲哚美辛、异烟肼及巴比妥类的吸收或消除，影响上述药物的疗效，应尽量避免同时使用2。

黏膜保护药黏膜保护药主要通过促进胃黏液和碳酸氢盐分泌，促进胃黏膜细胞前列腺素的合成，增加胃黏膜血流量，从而发挥预防和治疗胃黏膜损伤、促进组织修复和溃疡愈合的作用。有些药物还兼有一定的抗幽门螺杆菌和抗酸作用。

米索前列醇misoprostol

【药动学】为合成前列腺素E1的衍生物。口服吸收迅速，生物利用度70%-80%。吸收后很快转化为米索前列酸，血浆内不易测到原形药物。血浆蛋白结合率为80%-90%，胃肠、肝、肾组织内浓度为血浆浓度的6-7.3倍，而其他组织中的浓度比血浆中低。原形药物t1/2为20-40分钟，其代谢产物t1/2为1.5小时。70%代谢产物经肾排泄，15%经粪便排出。

【药理作用】激动胃壁细胞上的前列腺素E受体，抑制基础胃酸、组胺、促胃液素、食物刺激所致的胃酸和胃蛋白酶分泌，对阿司匹林等前列腺素合成酶抑制药引起的胃出血、溃疡或坏死具有明显抑制作用。该药对胃黏膜细胞有保护作用，机制包括增加胃黏液和HCO3的分泌，增加局部血流量。

【临床应用】主要用于胃、十二指肠溃疡及急性胃炎引起消化道出血，特别是非甾体抗炎药引起的慢性胃出血。本药治疗消化性溃疡的疗效与H2受体拮抗药相近，对H2受体拮抗药无效者用本药也有效。

【不良反应】有稀便或腹泻，与抗酸药（特别是含镁离子的抗酸药）合用会加重此不良反应。因能引起子宫收缩，孕妇禁用。

硫糖铝sucralfate

硫糖铝是蔗糖硫酸酯的碱式铝盐，没有抗酸作用，也不抑制胃酸分泌。其抗溃疡作用有3方面：①在胃中酸性环境下分解成硫酸蔗糖和氢氧化铝，与胃黏膜的黏蛋白形成大分予复合物，覆盖于溃疡表面，形成一层保护屏障，阻止胃酸、胃蛋白酶和胆汁酸对溃疡而的渗透，侵蚀。与西咪替丁合用会降低本药疗效。②吸附胃蛋白酶和胆汁酸，抑制其活性。口服治疗剂量的硫糖铝，使胃蛋白酶活性降低约30%。③细胞保护作用。在溃疡区沉积能诱导表皮生长因子积聚，促进胃黏膜合成前列腺素，改善黏液质量，加速组织修复。临床主要用于胃和十二指肠溃疡还用于预防上消化道出血。长期用药可致便秘，偶有恶心、胃部不适、腹泻、皮疹、瘙痒及头晕。禁忌证：习惯性便秘者，肾功能不全者不宜长服。

枸橼酸铋钾bismuth potassium citrate

本药能与溃疡基底膜的坏死组织中的蛋白或氨基酸结合，形成蛋白质-铋复合物，覆盖于溃疡表面起到黏膜保护作用。同时还有促进PGE、黏液、HCO3释放，改善胃黏膜血流及抗幽门螺杆菌的作用。还能与胃蛋白酶发生赘合而使其灭活。主要用于消化不良，胃和十二指肠溃疡、糜烂性胃炎等，与抗菌药合用根除幽门螺杆菌。服药期间舌、粪可被染黑，偶见恶心、皮疹、轻微头痛。肾功能不良者及孕妇禁用。

胶体果胶铋colloidal bismuth pectin

该药的胶体性较枸橼酸铋钾强，在酸性介质中形成高浓度溶胶，可在胃黏膜上形成一层牢固的保护膜。该药对受损的黏膜具有高度选择性，且对消化道出血有止血作用，其余与枸橼酸铋钾相似。不良反应少，常规剂量下一般无肝肾及中枢作用。

普替瑞酮teprenone

为一种萜烯类化合物。可促进胃黏膜修复因子高分子糖蛋白合成，提高黏液中磷脂质浓度，捉高黏膜的防御能力；促进内源性前列腺素合成及胃黏液分泌，促进黏膜上皮细胞的复制能力，全面保护黏膜。临床主要用于治疗急、慢性胃炎及胃溃疡，与H2受体拮抗药合用疗效优于H2受体拮抗药单用。与兰索拉唑、阿莫西林联合治疗幽门螺杆菌阳性的胃溃疡时，治疗率和根除率高。不良反应可见便秘、腹痛、皮疹、皮肤瘙痒等，一般反应较轻，停药可消失2。

抗幽门螺旋菌药幽门螺旋菌是慢性胃窦炎的主要病因，它能产生有害物质，分解粘液，引起组织炎症。虽然它与消化性溃疡发病的关系有待阐明，但已知消除幽门螺旋菌中明显减少十二指肠溃疡的复发率。因此，根治幽门螺旋菌具有重要意义。幽门螺旋菌在体外对多种抗菌药非常敏感，但体内单用一种药物，几全无效。临床常以甲硝唑、四环素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等的2～3药作联合应用。

1983年Warren和Marshall从人胃粘膜中分离出幽门螺杆菌，随后发现幽门螺杆菌感染与消化性溃疡密切相关。幽门螺杆菌寄居于胃及十二指肠的黏膜层与黏膜细胞之间，对黏膜产生损伤作用，引发溃疡。研究资料表明，十二指肠溃疡病者的幽门螺杆菌阳性率约93%—97%，胃溃疡病者幽门螺杆菌阳性率为70%，且幽门螺杆菌阳性与溃疡病的复发有关。幽门螺杆菌感染在消化性溃疡发病中起重要作用，在抗酸治疗的同时，必须根除幽门螺杆菌。随后，在临床应用过程中使消化性溃疡的复发率从80%降至5%。

常用的抗幽门螺杆菌药分为两类，第一类为抗溃疡病药，如铋制剂、H﹢﹣K﹢ATP酶抑制药、硫糖铝等，抗幽门螺杆菌作用弱，单用疗效较差。第二类为抗菌药，如阿莫西林、庆大霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、克拉霉素、四环素等。临床主要采用两种方案：

1、以质子泵抑制剂（PPI）为基础：

① 标准剂量PPI加阿莫西林1500—2000mg/d、甲硝唑800mg/d或呋喃唑酮200mg/d，分2次服，疗程7—14天。

② 标准剂量PPI加克拉霉素500—1000mg/d、阿莫西林2000mg/d 或甲硝唑800mg/d或呋喃唑酮200mg/d，分2次服，疗程7天。

2、以铋剂为基础：

① 胶体次枸橼酸铋480mg/d 加四环素（或阿莫西林）1000—2000mg/d、甲硝唑800mg/d (或替硝唑1000mg/d),分2次（或4次）服，疗程14天。

② 胶体次枸橼酸铋480mg/d 加克拉霉素500mg/d 、甲硝唑800mg/d或呋喃唑酮200mg/d，分2次服，疗程7天。1