[科普中国]-噻唑烷二酮类药物

具有噻唑烷二酮结构的已上市的药物或通过化学合成且具有确切生理效应的噻唑烷二酮类似物统称为噻唑烷二酮药物( TZDs) ,如曲格列酮( troglitazone)、罗格列酮( rosiglitazone)、吡格列酮( pioglitazone)、环格列酮( ciglitazone)等,这些药物主要用于治疗糖尿病。TZDs的作用靶点包括 PPARγ (过氧化物酶体增殖激活受体γ )、PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)等。1

特点噻唑烷二酮类药物的特点是能明显增强机体组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛β细胞功能，实现对血糖的长期控制，以此降低糖尿病并发症发生的危险。由于其同时具有良好的耐受性与安全性，因此具有延缓糖尿病进展的潜力。在这一巨大的应用前景的影响下，国外对噻唑烷二酮系列药物的研究与开发远未停止，正待上市的药物有英国葛兰素史克公司研制的法格列酮（Farglitazar）和日本武田制药研制的达格列酮（Darglitazoan）。

噻唑烷二酮类药物是一个稳定增长的大类，2003年占抗糖尿病药物市场的比重为3.53%，2004年为4.08%，2005年增长到4.52%。

药效机制及临床应用降血糖作用近年来，国内外学者对TZDs的抗糖尿病作用机制的研究主要集中在对胰岛素增敏和对β细胞的保护作用两方面。TZDs的胰岛素增敏作用与增加脂联素、缩小脂肪细胞容积等因素有关，研究表明，吡格列酮具有胰岛素增敏效应的部分原因是其能通过PPARγ途径抑制细胞因子信号转导抑制因子-3(SOCS3)，而该作用与脂肪组织中信号转导子和转录激活子-3(STAT3)的磷酸化及脂联素的生成增加有关。

对心血管疾病的作用1、抗动脉粥样硬化：抗动脉粥样硬化是TZDs对心血管最突出的作用。近年来的研究表明，TZDs抗动脉粥样硬化的直接效应包括增加一氧化氮的生物利用度，减少白细胞和内皮细胞的相互作用，减少血管平滑肌细胞的迁移和增殖及巨噬细胞中胆固醇的外流。

2、改善血压：有人给自发性高血压(GH)小鼠服用罗格列酮5mg(kg·d)或吡格列酮[单用，或与辛伐他汀或缬沙坦联用，均为10mg(kg·d)]，罗格列酮可明显降低小鼠的血压，吡格列酮则有更强的降压作用，若与辛伐他汀或缬沙坦合用，效果更佳。

抗炎作用有科学家使用Fischer344大鼠的肾研究了2，4-TZD对衰老过程的影响。由于2，4-TZD可减弱氧化应激的作用，其在老年大鼠中有良好的抗炎和抗氧化作用。研究发现，在糖皮质激素(GR)缺失的细胞系中，TZDs未表现出抗炎活性。

治疗牛皮癣研究发现，角质化细胞的抑制伴随有腺苷酸激酶(AMP激酶)的激活。曲格列酮是AMP激酶的活化剂，对角质化细胞的增殖也有抑制作用。该药可改善器官培养的牛皮癣皮肤的组织学特征，临床试验表明，部分患者服用曲格列酮后其牛皮癣症状有实质性的改善。

抗肿瘤作用研究人员近年来对TZDs的抗肿瘤作用机制及临床应用进行了大量探索。有台湾学者最近报道TZDs对癌细胞的抗增殖作用不依赖于PPARγ的活化，他们设计了对PPARγ无活性的TZDs类似物∆2-TG(5)，∆2-CG(6)、∆2-RG(7)、∆2-PG(8)，发现这些化合物仍表现出与TZDs相似的诱导细胞凋亡的作用。

其他作用1、治疗多囊性卵巢综合征( PCOS)

2、改善肾损伤

3、对免疫性疾病的作用1

不良反应肝毒性在上市前的临床对比试验中，曲格列酮使丙氨酸转氨酶(ALT)升至正常高限3倍以上者明显多于安慰剂组，而罗格列酮和吡格列酮对ALT的影响与安慰剂组相似。曲格列酮上市后不久就出现了肝毒性的报告，有统计数据显示其肝毒性发生率高达1.9%，严重者需要进行肝移植甚至引起死亡。曲格列酮的肝毒性危害已经超过了其治疗作用，因此不得不撤出市场。

增加体重体重增加是TZDs的共同不良反应。多数患者使用TZDs后数周体重开始增加，6个月达到稳定。体重增加幅度一般为2～4kg。目前认为体重增加原因主要有二:脂肪重量增加和血浆容量增加。

水肿和水潴留水肿也是TZDs的共同不良反应，一般为轻度到中度外周性水肿，多数伴体重增加。文献报道水肿的发生率从3%～18%，单用和联合用药有明显差异。单用时发生率较低，合用磺酰脲类或二甲双胍时显著增加，与胰岛素合用或有心脏疾患时发生率最高2。

诱发和加重心功能不全及肺水肿临床实验中与TZDs相关的的心功能不全发生率较低，但对其严重性必须充分重视。罗格列酮单用及合用磺酰脲类或二甲双胍的心功能不全发生率与安慰剂相似，均低于1%。单用胰岛素时心功能不全的发生率为1%，罗格列酮4和8mg合用胰岛素时，心功能不全发生率分别为2%和3%。吡格列酮的实验结果相似。应当注意的是，罗格列酮和胰岛素合用的患者微血管及大血管并发症发生率往往较高，出现CHF的患者一般年纪较大，病程较长，其中部分患者有心功能不全或肾功能不全史，部分则无。

低血糖TZDs通过增加胰岛素敏感性而降低血糖，不刺激内源性胰岛素分泌，早期报道单独使用时甚少引起低血糖(