[科普中国]-铋剂

铋剂是一种黏膜保护剂，它在酸性环境下产生沉淀，形成弥散性的保护层覆盖于溃疡面上，促进溃疡黏膜再生和溃疡愈合。同时具有降低胃蛋白酶的活性、增加黏蛋白分泌、促进黏膜释放前列腺素2 （PGE2）等作用，从而起到黏膜保护的作用。 对幽门螺旋杆菌（Hp） 的抑制作用主要通过抑制Hp 所产生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶起作用。

一、概述铋剂广泛用于治疗消化性溃疡、根除幽门螺杆菌(Hp)、预防和治疗腹泻，然而铋剂在临床应用中的利弊争议不断，对于它的认识及应用也在不断变化中。铋剂被人体吸收后，主要分布于肾、脑、肝、脾和骨骼。对这些器官具有一定毒性作用，尤其在基层医疗机构存在不合理用药现象，故有潜在的用药风险。铋剂主要通过肾脏代谢，在肾脏中与铋金属结合蛋白结合，因此铋剂有一定的肾毒性。另外长期应用铋剂可导致神经病变、脑病、骨关节病、齿龈炎、口腔炎和结肠炎。

二、发展历程铋剂应用于临床已有200多年的历史，目前最常用的铋剂为枸椽酸铋钾、胶体果胶铋和次水杨酸铋。20世纪70年代铋剂主要在澳大利亚和法国使用。在澳大利亚，次没食子酸铋用于结肠造屡患者的粪便除臭。在法国，铋盐广泛用于多种胃肠疾病的治疗。20世纪70年代，法国、澳大利亚、巴西等国家陆续开始报道服用铋剂后引发的铋性脑病，尤其是1972-1977年法国曾大剂量及长期使用铋剂导致致命性脑病的流行。此后铋剂的使用引起了恐慌和重视，并逐渐淡出临床。自从1985年Marshall报道了铋剂可以杀灭Hp以来，铋剂的大量应用卷土重来。在根除Hp的治疗中，铋剂作为四联疗法中的一员，在业界已达成了共识。与此同时，其引发的相关不良反应也有许多个案报道。

在Hp 高耐药率背景下， 铋剂四联方案又受重视：经典的铋剂四联方案(铋剂+PPI+四环素+甲硝唑)的疗效再次得到确认。在最新的Maastricht-Ⅳ共识中，一线方案在克拉霉素高耐药率(>15%)地区，首先推荐铋剂四联方案，如无铋剂，推荐序贯疗法或伴同疗法；在克拉霉素低耐药率地区除推荐标准三联疗法外， 也推荐铋剂四联疗法作为一线方案。总之，面对抗菌药物耐药率上升的挑战，铋剂四联疗法再次受到重视。我国仍可普遍获得铋剂，要充分利用这一优势。

三、作用机制铋剂对胃豁膜的作用日前尚无权威性的解释，一般的观点认为可能有以下作用。

1.生理保护作用:口服后水溶性的胶状铋在胃酸作用下成为不溶性沉淀，并与溃疡表面或炎症部位的蛋白质结合形成一层保护膜，加强胃豁膜屏障。

2.细胞保护作用:通过增加豁膜细胞前列腺素合成，进而提高豁液质量、刺激碳酸氢盐分泌、改善胃豁膜血流、促进上皮再生。

3.铋剂可进人并聚集于Hp菌体，使之发生不规则收缩，菌膜破裂，最终杀灭导致胃豁膜炎症、溃疡生成与复发的HPo

4.还可能与胃蛋白酶发生鳌合作用而使其失活。

四、应用现状目前铋剂主要应用于根除Hp的治疗，但对其具体如何应用仍存在争议。由于文化差异及社会经济状况的不同，我国日前Hp的感染率为40%～85%，平均为59%。我国的一项多中心研究显示，对甲硝哩和克拉霉素的平均耐药率已达到75.6%和27.6%，经典三联疗法的根除率已低于80%，因此探索新的一线根除方案已成为临床工作的当务之急。有研究认为大剂量和长期使用铋剂可引起神经毒性等严重不良反应，西方许多发达国家已经明令禁止铋剂的临床应用。日前国外多项研究推荐以经典四联方案、含喹诺酮方案、序贯方案和不含铋剂的四联方案取代经典三联疗法以提高Hp根除疗效，但其在我国的应用效果和安全性未能达成一致共识。

在我国，含铋剂的四联疗法在2007年庐山共识仅推荐作为二线方案。2012年第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告指出：根除方案推荐铋剂+PPl+2 种抗菌药物组成的四联疗法。

2015 年10 月8—9 日，幽门螺杆菌感染的处理: Maastricht V 共识会议在意大利佛罗伦萨举行，间发表了《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》( 简称《京都共识》)。在克拉霉素高耐药率( > 15%) 地区，推荐铋剂四联疗法或非铋剂四联伴同疗法( PPI +阿莫西林+ 克拉霉素+ 甲硝唑) 。在克拉霉素和甲硝唑高双重耐药率地区，推荐铋剂四联方案作为一线疗法。证据水平: 低; 推荐级别: 强。铋剂四联方案成为主要的根除方案。在本次共识中也得到推荐。事实上，在克拉霉素和甲硝唑双重耐药率>15%的地区，本次共识不再推荐非铋剂四联方案，推荐的一线、二线和三线经验治疗均为铋剂四联方案，这与我国2012 年共识推荐的方案很相似。铋剂有直接杀灭Hp 的作用，不会产生耐药，可额外提高耐药菌株根除率，短期应用安全性良好，这些均是共识强烈推荐铋剂四联方案的理由。

五、不良反应铋剂的应用确实在临床上解决了部分问题。然而，从20世纪70年代起，对于其引发的不良反应直到现在仍相继有个案报道。服用常规剂量的铋剂，体内铋的含量较低，出现毒性作用的可能性较小，但也有可能出现肝和肾损伤、皮肤风疹、皮炎等不良反应。大剂量应用铋剂可引起不可逆的椎体外系损伤及肾衰竭。更重要的是重金属铋对脑部和肾脏的损害尚未引起相关专科的重视，相对应的检查也属空白，所以对长期及重复使用铋剂的患者，应注意体内铋的蓄积所存在的潜在风险。

1.神经系统:铋性脑病最早是1973年在澳大利亚首先发现，后来在法国和西欧也陆续有报道。1979年，法国已有945例铋性脑病的报告，其中72例死亡。在澳大利亚，已有超过1000例的铋性脑病报道。法国和澳大利亚的数据评价显示，大剂量(金属铋摄人>1.5g/d)、长期使用时(数月到数年)必须注意铋中毒的发生风险。铋中毒脑病的血铋水平为100ug/L，达到50一100},g/L时应高度警惕。1990年曾报道过1例患有慢性肾衰竭患者在服用常规治疗剂量铋剂后引发的铋性脑病1。

2.消化系统:服用铋剂期间，口中可能带有氨味，有时出现黑色绒毛状舌苔。其他的胃肠道不良反应为腹泻、便铋、粪便为灰黑色，易与上消化道出血的黑便相混淆。停药后可消失。

3.泌尿系统:铋主要在十二指肠、空肠和回肠吸收，进人血液循环后，经肾脏排出体外。使用常规用量(480mg/d)铋剂4周时血药浓度为7.0ug/L，每天经肾排泄率为2.6%，停药60d后尿中铋浓度才能恢复到用药前水平，长期服用可造成肾衰竭。1992年Lancet曾报道过量应用铋剂引发的急性肾衰竭，再次引起了人们对于铋剂的重视。

4.骨骼肌肉系统:骨骼的不良反应常发生在不同部位，与骨内铋的浓度过高有关。较常见的是与铋性脑病相关的骨关节病，常以单侧或双侧肩痛为先兆症状，发生率约占脑病的3.0%。

5.药物间的相互作用:胶体次构椽酸铋是氢氧化铋和构椽酸的络合盐，这种大分子在水溶液或碱性溶液中呈胶体状态，在酸性环境下(pH