[科普中国]-药源性疾病

药源性疾病概述

指在药物使用过程中，如预防、诊断或治疗中，通过各种途径进入人体后诱发的生理生化过程紊乱、结构变化等异常反应或疾病，是药物不良反应的后果。药源性疾病可分为两大类，第一类是由于药物副作用、剂量过大导致的药理作用或由于药物相互作用引发的疾病。这一类疾病是可以预防的，其危险性较低。第二类为过敏反应或变态反应或特异反应。这类疾病较难预防，其发生率较低但危害性很大，常可导致病人死亡。影响药源性疾病的因素一方面与病人本身状况有关，如年龄、营养状况、精神状态、生理周期、病理状况等。另一方面与医药人员在用药过程中不当有关，如过量长期用药、不恰当使用药品、多种药品的混用等。一般不包括药物极量所引起的急性中毒。它的发展与化学药物品种的日益增多密切相关。药物引起的损害，也和其他病因引起的损害一样，有其流行病学特点。有潜伏期、发病机制、组织学改变、临床表现及不同预后。由药物引起的各种疾病、如心律失常、弥漫性肺炎、肺纤维化，暴发型肝炎、慢性活动性肝炎，肾病综合征或肾功能衰竭、皮炎、再生障碍性贫血、溶血性贫血、精神错乱、消化道出血和癌肿等，均为明确的病症。

药物作用的两重性现在常用药中许多是化学合成的，既有对人体疾病的治疗作用，又有对人体造成损伤的副作用。因此，如果用药不当，这种副作用发生率就会不断上升，从而导致人体新的疾病，这就是所谓的“药源性疾病”。

例如一些抗生素类药物，使用 不当时，可损害人体的肾脏、肝脏、视听神经等；一些利尿药也可造成低血钾症；一些安眠药则可造成人对该类药的依赖性等。即便是中药，这种情况仍然存在，不过相对少些。例如，洋地黄，就有人发生过洋地黄中毒。由此可见，用药治病时，有用药剂量，服用间隔时间等方面一定要遵医嘱，不可自作主张，随心所欲的服用，否则会造成严重后果。

药源性疾病的危害人们对药源性疾病的认识了经历了一个漫长的过程。早在1870年－1890年人们成立委员会调查氯仿麻醉赞成猝死的原因，经了解才弄清楚了氯仿麻醉猝死的原因是氯仿增强心肌以茶酚胺敏感性，造成心律不齐而死。1922件有人报道因用砷凡钠明（606）治疗梅毒时而造成黄疸。1937年美国有107例死于磺胺酏剂，后来发现酏剂的溶液里含有二乙烯乙二醇，因制药工人不了解这个化合物的毒性，错误的使用了，进而促进了美国FDA对新药批和药上市后的管理。实际上，人们对药物的了出现和随后广泛应用，发生变态反应药物性皮疹。40年代以青霉为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用，出现过敏性休克、第8对脑神经损害、肾损害肾、肾损害和骨髓抑制等。60年代后肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，药源性疾病又进一步展扩大。特别是60年代的反应停事件，即在欧洲发生了8000多例畸形婴儿的“药害”灾难；70年代心得宁上市4年左右，发现它能引起奇特而严重的“眼一粘膜一皮肝”综合征，有的患者失明，有的因腹膜纤维化导致肠梗阻而死亡。以上两起突出事件引起极大的震惊，人们对药源性疾病的严重性有进一步的认识和警惕。1946－1956年10年间有4000种化学俣成药，到1959年1年内就有400种化学药品。1961－1973年6个国家上市新药有152种，目前国外上市的料药约3600多种。无疑，药源性疾病的发生、发展与化学药物的目溢增多密切相关。近年来由于应用化学药物比较广泛，因药物不良反应而住院的病人占住病人的3－5%，有10－20%的住院病人容易患药源性疾病，约有0.24－2.9%的住院病人密切关系，加上临床上大剂量用药、长期用药，多药治疗的情况愈来愈多药，源笥疾病有明显增多的趋势。

诱发不良反应的药物国内外的情况多有相似之处，比较多见的有以抗生素为主的抗菌药、解热镇痛抗炎药、皮质激素类、心血管药、抗癌药等。

引起药源性心血管系统疾病的药物很多药物可以引起心血管系统疾病，如心律失常、心功能抑制、心肌病、高血压等。

( 1 ）引起心律失常的药物

① 抗心律失常药物：如洋地黄类、奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米、利多卡因、双异丙毗胺、美西律（慢心律）及苯妥英钠等。

② 其他药物：血管扩张药（如普尼拉明、利多氟嚓、非诺地尔、节普地尔等）、抗精神病药（如氯丙嗓、甲硫达嚓、硫利达嗓、马普替林、多塞平、阿米替林）、三环类及四环类抗抑郁药、吠喃苯胺酸、阿托品、氯唆、卡马西平、水合氯醛、拟交感胺药（肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、麻黄素等）、日受体阻断剂、西米替丁、左旋多巴、地塞米松、强的松、利尿剂、氟烷、头抱唾吩钠、环磷酞胺、阿霉素及长春新碱等。

( 2 ）引起心功能抑制的药物包括日肾上腺素能受体阻断剂、拟交感胺药、奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因、美西律、洋地黄、金刚烷胺、氟苯丙胺、氯喳以及含构椽酸盐的药物。

( 3 ）引起心肌病的药物包括抗肿瘤药物，三环及四环类抗抑郁药、乙醇、依米丁（吐根碱）、拟交感胺药、锉盐、磺胺和苯苟二酮等。

( 4 ）引起心肌缺血的药物包括叫噪美辛（消炎痛）、脑垂体后叶素、二甲麦角新碱、硝酸甘油、硝苯地平、地尔硫覃、维拉帕米、普蔡洛尔、双嗜达莫（潘生丁）、脱屈嗦、米诺地尔（长压定）、呱哇嚓、二氮嚓、酚妥拉明、婴粟碱、乳酸普尼拉明、硝普钠、乙胺香豆素、去氧肾上腺素（新福林）、肾上腺素、麻黄素、苯丙胺、异丙肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、长春新碱、避孕药、甲状腺素等。( 5 ）引起心包炎的药物二甲麦角新碱可引起心包炎。

( 6 ）引起高血压的药物

① 肾上腺皮质激素：可的松、氢氟可的松、泼尼松、地塞米松等可影响水、盐的代谢，使钠离子停留在体内，导致血容量增加；同时激素又使肾素一血管紧张素系统的活性增强，促使小血管收缩，使血压升高。

② 解热镇痛药：叫噪美辛（消炎痛）、毗罗昔康（炎痛喜康）、美洛昔康（莫比可）、氯诺昔康（芬诺昔康）等，可抑制前列腺素的合成，使血管收缩，水和钠停滞在体内，血容量增加，血压升高。

③ 减肥药：西布曲明（曲美）服后可抑制去甲肾上腺素、多巴胺的再摄取而增强饱食感，但游离的去甲肾上腺素等可刺激血管收缩而升高血压，对有高血压病史者应慎用，对血压控制不好的高血压者禁用。

④ 减轻鼻充血剂：盐酸麻黄素、盐酸蔡甲哇琳（鼻眼净）、轻甲哇琳（滴通）、赛洛哩琳（诺通），可促使鼻豁膜血管收缩，缓解鼻塞症状，但在滴鼻时过量，易发生心动过速、血压升高。

⑤ 抗感冒药：在抗感冒药的复方制剂中，如特酚伪麻（丽珠感乐）、联邦伤风素、复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊（新康泰克）、双扑伪麻颗粒剂（服克）、氨酚伪麻那敏片（银得菲）、氨酚伪麻片（代尔卡、诺诺感冒片）含有盐酸伪麻黄碱，用于缓解感冒或鼻塞症状，但盐酸伪麻黄碱为血管收缩剂，可引起血压升高。有些抗生素如红霉素、利福平、妥布霉素（丁胺卡那霉素）等，虽不直接引起血压升高，但可抑制一种专门水解酪胺的单胺氧化酶的活性，若与香蕉、牛肝、柑橘、菠萝、腊肉、红葡萄酒、啤酒等富含酪胺的食品同服，使酪胺难以水解和灭活，以致刺激血管，使血压升高。

( 7 ）引起外周血管挛缩的药物静脉滴注去甲肾上腺素时漏出血管，麦角胺、多巴胺、麦角嗅隐亭等，都可引起外周血管挛缩。

药源性疾病的一般规律药源性疾病分类就病因学而言，药源性疾病可分为两种基本类型：

（1）A型药物不良反应：由药物本身或/和其代谢物引起，是由药物的固有作用增强和持续发展的结果。其特点是剂量依赖性、能够预测，发生率较高但死亡率较低。

（2）B型药物不良反应：即与药物固有作用无关的异常反应，主要是人体的特异体质有关。其特是与用量剂无关，难以预测，常规的毒理学筛选不能发现，发生率低但死亡率高。

就病理表现而言，药源性疾病又分：

（1）功能性改变：如抗胆碱和神经节阻断药可引起无力性肠梗阻，利血平引起心动过缓等。

（2）器质性改变：与非药源性病无明显差别，也无特异性，因此，鉴别诊断不能根据病理榆，主要依靠药源笥疾病诊断要点。包括有炎症型（如各型药物性皮炎）。增生型（如苯妥英钠引起皮肝萎缩、皮肤变薄。表皮乳突消失）、血管型（如药物变态反应发生的血管神经性水肿）、血管栓塞型（如血管造影剂引起的血管栓塞）、赘生型（如药物致癌变）等。

关于药源性疾病分类，目前尚未见到守全合理的分类法，综合各家观点，根据临床用药的实际情况，大致可分四类。

1）量效关系密切型（A型）。

2）量效关系不密切型（即B型）。

3）长期用药致病型。

4）药后效应型。

这样的分类是符合药理学和毒理学的量效关系这一基本概念的，同时又考虑到药物对机体的影响和机体的对药物的处理过程及传毒理学的问题，因此这种分类法是比较合理的。1

药源性疾病的预防（一）充分重视药源性疾病的危害性随着药物的广泛应用，药源性疾病的发生率不断增加给人民的健康带来了很大危害。要充分认识到，药物不单是治疗的一种手段。也是一种致病的因素，如果对其致病作用认识不足，不加以科学管理，它将成为社会的公害因素，可以给人类带来严重危害。药源性疾病和其他主要一样，应提到重要的谇事是程上来考虑。在诊断过程，要警惕药物可能是致病的因子，参与发病，应及时排除药物的危害。用药过程中要严密观察药物反应。以便及时剂量或调换治疗药物。总之，要尽可能把药物源性疾病的发生减少到最低限度。

（二）做到合理用药滥用和误用药物是引起药源笥疾病的主要原因，如能合理用药则大多数药源性疾病是以避免的，如何做到合理用药，下列几点必须考虑。

1．选药要有明确的指征，选药不仅要对适应证，还要排除禁忌症。要充分认识滥用药物的危害性反用不确切药物。

2．要有目地联合用药，可用可不用的药物尽量不用，争取能用最少品种的药物达到治疗目的。联合药时要排除药物之间相互作用可能引起的不良反应。

3．根据所选药物的药理作用特点，即药效学与药动学规律，制定合理的用药方案。

4．应用新药须预先熟悉基药效学与药动学知识，切忌盲目使用。

（三）加强药源性疾病的监督药源性疾病的监督的主要目的是保证病人使用药物安全有效，同时又为健康、优质、幸福的人类社会创造条件，但目前对于药源性疾病的监督还没有统一的标准和要求，综合有关资料，大致包括下列三方面：

1．新药研制过程毒理学监督：国务院颁发了《中华人民共和国药品管理法实施条例》，明确规定任何一种新药在作为商品投入市场前均应经过新药审批。新药系指我国未生产过的药品；已生产的药品但增加新的适用症、改变给药途径和改变剂型者。一个新药的研究，要包括对工艺路线、质量标准、临床前药理和临床研究等内容进行评价。新药临床前的安全性评价是其核心内容，我国1985年正式颁布的《新药审批办法》对临床前的毒理学评价作了详细的规定，包括评价的内容和规范操作。即通过相应的毒理学试验预测新药对人体的可能危害。

2．病人用药的安全监护。

3．新药上市后安全性监督。新药上市后的监督工作即Ⅲ期临床试验，它是临床药理研究的一个重要组织部分，有利于深入评价药物的有效性和安全性。从防止药源性疾病出发，通过工作往往可以发现原先没有预料到的新的不良反应。医务人员有责任报告所遇到的药物不良反应，这一工作在我国尚未分开展，有待加强。根据他国经验，在医务人员提供不良反应资料基础上，编成“药物不良反应专辑”如1967年报告氯霉素可引起致命的再生障碍性贫血，1969年报告口服避孕药与血栓栓塞病的关系，1975年报告心得宁可引起眼一粘膜一皮肤综合征，1979年报告林可霉素与史林霉素可致出血性的肠炎等等。因此新药上市后的监督是对新产品毒性继续观察，也是对老药的质量监测和再评价。另一方面还要特别加强对医院等用药单位进行经常的系统的药物不良反应的调查和分析。要用药物管理政策和制度来保证药物的社会安全性评价。常用的监测方法有：回顾性报告，自愿有组织报告（黄卡制度），事祥尽报告，病例组和对照组研究等，上述几种监督方法各有优缺点，应根据不同情况选择应用。1

药源性疾病的治疗对于药源性疾病应以预防为主，最大限度地减少其发生率，一旦发生则需要准确诊断及时处理，以保证病人的生命安全。

（一）药源性疾病的诊断药源笥疾病的发生于用药之后，因此用药时间与发病时间的关系对于诊断有重要意义。患者的病史和用药史、临床表现、病理学检查、生化检验等资料是诊断的依据。对凝为药源性疾病的病例要求有详细的记录。善于发病的潜伏期A型反应决定该药物的遗传药理学来判断其潜伏期病人的用药史及对药物的不良反应史，对B型反应的诊断具有重要的参考价值。在依断中要考虑排除药物以外其他因素可能造成的假象，诸如原有引起的可能笥或原先手术或论断操作可能赞成的后果等。如有可能，还要设法从多种用药中找到病药物。可根据药物的特殊的临床病理类型确定，如氯丙嗪引起的肝细胞胆管型肝病血清转氨酶值升高不明显，但碱性磷酸酶值高度上升，胆固醇也增高。也可采用“除激发”与“再激发”方法来确定，即停药可使疾病停止发展；再次用药又可使疾病再发。但再激发可能给病人带来危险，应慎用。

（二）影响药源性疾病发生的因素其中机体易感因素有：

1．遗传因素长期服用异烟肼，快乙酰化易使异烟肼转化为酰肼，后者可生产肝脏损害；慢乙酰化型则易发生周围神经炎。G-6-PD缺乏者易诱致对某些药物发生溶血性贫血。

2．性别药物不良反应在妇女的发生率要比男子高，如保泰松和氯霉引起的粒细胞缺乏性为男子的3倍；对氯霉素引起的再生障碍性贫血为男子的2倍，药源性红斑狼疮亦较男子多见。

3．年龄如老年人应用地高辛、哌替后血药浓度较高，半衰竭期较长；应用肝素过程中易导致出血；应用硝基安定治疗量即易致脑功能紊乱；对保泰松和普萘洛尔引起的不良反应发生率较高；用利尿剂易致失钾；用降压药和吩嗪类易致体位性粒低血压；用抗胆碱药和抗震性麻痹药易致尿潴留。婴儿用氯霉素易发生灰色综合征；磺胺、新生霉和维生素K可引起或加重核黄疸；对耳毒性抗生较为敏感等。此外，其他易发因素尚有肝、肾疾病和变态反应性疾病等。

(三)药源笥疾病的处理原则药源性疾病的处理，原则上是若怀疑出现的病征是由药物所引起、而又不能确定为某种药物时，可能的话，首先是停止应用的所有药物。这样做不但可能及时止致药物继续损害机体，而且有助于诊断。停药后，临床症状减轻或缓解常可提示疾病为药源性。此后根据病情采取治疗对策。由于药源性疾病多有自限性特点，停药后无需特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解，症状严重时须进行对症治疗，如致病药物很明确，可选用特异性拮抗剂。若是药物变态反应，应将致病药物告病人防止日后再度发生。

研究药源性疾病的意义药物性疾病的发生率不断增加，对人民的健康带来了很大的危害。现在许多国家已将药源性疾病与其他主要疾病一样，提到了得要的议事日和上来，建立了相应法规和药政管理机构，近年，国内监督药源性疾病的专著和杂志不断涌现，反映了人们对药源性疾病的重视程度，研究药源性疾病是临床药学的重要内容之一，对于保证临床的整理用药具有重要的理论意义和实际意义。

临床上不合理的用药包抱药物的滥用、选药不当和误用。作为医生在选药前。首先应全面考虑用药物治疗的利和弊，不应只看到药物治疗的有利一面，还应认真地考虑到病人的机体状态、年龄和性别，特别要全面分析病人的心血管功能，肝和肾脏功能以及神经系统功能状态等病理生理基础。还要充分了解所采用药物是否能造成心、肝、肾和神经系统等重要器官的良反应。一般认为用药的目的必须是对病人益多于害，如氯霉素治疗伤寒极其有效，尽管它可引起再生障碍性贫血，但发生率低，其危害性比伤寒本身为小，故可采用。

选药时还须考虑合并用药问题，合并用药的原则是为了获得疗效的协同或对副反应的拮抗，不合理的用药往往增加多药并用所致新药源性疾病。实践证明疗效的协同多见于抗生素、抗癌药和抗高血压药等合并用药，在少数情况下，合并用药的目的是拮抗副反应的发生。此外，在选药时还有一个剂型选择的问题，特别是口服剂型一定要对被选择的药物的一物利用度有充分子解。如苯妥英钠用乳糖作赋形剂，若医生不了解不同剂型对药物生物利用度的影响，就容易发生苯妥英钠的中毒。1