[科普中国]-肿瘤基因

肿瘤基因，人体细胞内有原癌基因和抑癌基因，当这两种基因因为一些条件变异后，会产生癌症。肿瘤是癌症的表现形式之一。基因疗法定点清除癌细胞从本质上来讲，癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。

发现要依赖显微学方法，一般先通过染色体中断、缺失或异质性缺失等手段确定异常基因的位置。用先前这种方法已经成功地鉴定了一批与淋巴瘤、白血病和肉瘤等相关的基因，但是其缺陷在于难以发现其中存在的点突变。象ras基因，其在肿瘤中的点突变率达20%。 Stratton说，要发现象ras基因一样存在的点突变，唯一实际的方法就是系统地对它们进行详细的检查。传统的方法需要对每一个肿瘤基因进行测序，以发现其中存在的突变或缺失，这样工作量是十分繁重的，而且速度很慢，价格昂贵。Stratton的研究小组则采取了一种靶向性更强的筛选方法。根据人类基因组计划所获得的信

息，他们只需要对基因的外显子进行筛选便可以了。他们在工作中将对同一患者的肿瘤组织与正常组织序列之间的差异进行比较。 这种方法从对来自48种不同肿瘤的细胞系的筛选开始，然后比较它们与正常的成淋巴细胞系的差别。这些肿瘤包括成年人的乳腺癌、肺癌、恶性黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、脑肿瘤、肾癌、膀胱癌和部分儿科恶性肿瘤。

人类基因组草图已经对32000个基因的一半以上的位置和内含子/外显子序列进行了注释，全部注释完成大概要等到2005年。Stratton的研究小组在数月前开始选定一系列可能的基因着手工作了。

这些基因家族被认为可能带有肿瘤相关的基因突变，其中包括激酶和一些信号途径蛋白，先前曾在这些基因中鉴定出了一些突变。 另一个和这个突变筛选平台相平行的策略是在基因组中寻找同源的缺失或突变。 Stratton说，这种方法仍然是具有挑战性的。因为每个基因平均有9-10个外显子，要对48个肿瘤的正常组织和癌变组织都进行分析，估计要做3200万个PCR反应。他补充说，这个高通量的突变筛选平台对于桑格研究所是非常重要的。 每发现一个突变，世界各地的合作组织都要对它进行功能分析，其中也要用到桑格研究所的世界上最大的肿瘤细胞系库。

Stratton承认这种方法同样存在缺点，就是不能够鉴定出在同一个患者肿瘤和正常组织中都存在的等位基因突变。 提起肿瘤的治疗，人们最先想到的就是“老三样”——手术、化疗和放疗。北京海淀医院肿瘤基因综合治疗中心主任李定纲认为，使用单一的治疗方法或固守传统的治疗思路，是难以取得突破性进展的。在李定纲反复强调的综合治疗方法中，基因疗法就是一个全新的切入点。

疗法基因疗法定点清除癌细胞从本质上来讲，癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。正常情况下，这两种基因相互拮抗，维持协调与平衡，对细胞的生长、增殖和衰亡进行精确的调控。在遗传、环境、免疫和精神等多种内、外因素的作用下，人体的这一基因平衡被打破，从而引起细胞增殖失控，导致肿瘤发生。人体中存在多种抗癌基因，其中P53基因最引人注目，因为P53基因能敏锐地发现细胞水平的变异基因，对其进行修复，如无法修复则促其凋亡，将其清除，从而阻断癌症的发生与发展。

2004年，用于肿瘤基因治疗的药物“重组人P53腺病毒注射液”诞生。这种药物进入癌变组织后，可以发挥P53基因抑制肿瘤的作用，阻止肿瘤细胞的恶性生长，给很多癌症患者，特别是为那些用传统方法难以治疗的患者提供了新的希望。2004年5月，北京海淀医院肿瘤基因综合治疗中心开始应用这一高新生物技术新药，并联合传统手段，进行肿瘤综合治疗的最新探索。根据每位患者的具体病情，将“重组人P53腺病毒注射液”个性化地经多种路径注入病灶。注射路径包括肿瘤局部多点注射；开腹、开胸等术中多点注射；雾化吸入、气管内给药；B超引导下经皮腹腔内肿物穿刺注射；CT引导下经皮肺癌肿物内穿刺注射；腹腔、盆腔、胸腔内灌注；膀胱腔内灌注；肝动脉内置泵及导管介入给药；经胃镜、食道镜下肿物注射；经间接喉镜下肿物局部注射及静脉滴注全身给药等。

据介绍，基因治疗的策略有基因替代、基因修复、基因添加、基因失活，目前临床使用的最主要方式是基因添加。当然，基因疗法也是众多治疗方法之一，也有其局限性。李定纲说，他们更注重的是为每一名患者提供个体化的综合治疗。

理念治疗理念先设计后装修除了常规的手术、放化疗和前面提到的基因治疗之外，还有氩氦微创靶向治疗、高能超声聚焦刀、微波热疗、CIK细胞免疫治疗、微创介入治疗和中医药治疗等，其中氩氦靶向微创肿瘤治疗系统，即氩氦刀，与生物细胞免疫治疗等，都是近年发展起来的新技术。以氩氦刀为例，高压氩气通过专门的导入设施进入肿瘤组织，使肿瘤组织的温度在瞬间降至零下140℃，超低温冷冻15～20分钟后，再通过高压氦气急剧升温至40℃并维持5分钟，经两次循环治疗后，这种瞬间快速的冷热逆转，可使块状的肿瘤组织细胞完全爆裂并死亡。

李定纲强调，这些方法各有千秋，只有全方位、个性化地综合使用才能取得最佳效果。他认为，近年来兴起的分子生物靶向治疗，为肿瘤治疗模式的转变与创新带来了无限的机遇，借助这一全新的体系，可最大限度地缩小我国与发达国家之间在肿瘤治疗技术与理念上的差距，使医疗模式从经验治疗、循证治疗向个体化治疗转化。就像现代的家居装修一样，应该根据每一家庭的个性需求先设计再装修，而不是先装修完一部分再考虑下一步。装修不满意可以拆掉重装，但肿瘤的治疗如事先缺少有效个性化的综合治疗方案设计，则可能给患者带来不可挽回的损失。