[科普中国]-长效避孕药

长效避孕药，是用来抑制排卵，抗着床作用的药物。它的优点在于高效，长效，可逆，不须每日服药，易于使用和发放，不影响性生活。

但是它也存在缺点，有的妇女服用长效避孕药后，经量会增加，经期会延长，还可能引起闭经。

一、优点相比短效避孕法而言，长效避孕药无需每天给药，一次给药后药物在体内缓慢恒定释放，维持长效、高效避孕效果，能提高使用者的依从性和满意度，易于使用和发放，不影响性生活，大幅度降低意外怀孕。

二、缺点有的妇女使用长效避孕药后，经量会增加，经期会延长，还可能引起闭经。从化学成分来说，长效避孕药与短效避孕药类似，可分为雌激素、孕激素及雌孕合剂三种。由于长效药物需要一次性放入体内，量比较大，停药后可能有一定的蓄积。所以在一般情况下，没有生育过的妇女最好不要服用长效避孕药。如果服药后想生孩子，应当停药3个月至半年1。

三、常见长效避孕药1.左炔诺孕酮炔雌醚片

【用法用量】

1.于月经的当天算起，第5天午饭后服药一次，间隔20天服第二次，或月经第5天及第10天各服1片，以后均以第二次服药日期，每月服1片，一般在服药后6～12天有撤退性出血。服药后不良反应重者，第4个周期开始可改用减量片。2.原服用短效口服避孕药改服长效避孕药时，可在服完22片后的第二天接服长效避孕药片，以后每月按开始服长效避孕药的同一日期服药1片。

【药理作用】

炔雌醚（炔雌醇环戊醚）为长效雌激素，口服后经胃肠道吸收，贮存于脂肪组织内，缓慢释放出炔雌醇，通过抑制丘脑下部-垂体-卵巢轴来抑制卵巢排卵，达到长效避孕作用，孕激素与其配伍，对抑制排卵既有协同作用，又可使子宫内膜转化，呈现分泌现象，导致撤退性出血，形成周期性改变。一月服药1次、避孕率可达98%以上。

【药物相互作用】

1.影响避孕效果的药物：抗菌素类药抑制肠内细菌繁殖，减少激素结合物的分解，减少肠肝循环；诱导肝药酶的药物如利福平、催眠和抗惊厥药、解热镇痛药；三环类抗抑郁药在肝脏与本品竞争共同代谢酶。2.与避孕药合并应用，药效受影响的药物：降压药的降压效果降低；抗凝药效果降低；降糖药（如胰岛素及口服降糖药）控制糖尿病的疗效降低；三环类抗抑郁药的效果增强。

【不良反应】

1.类早孕反应：和短效口服避孕药表现相似，但比较严重，开始服药的前几个周期表现较重，反应发生时间一般在服药后8～12小时，因此将服药时间定于午饭后，使反应高潮恰在熟睡中，可使之减轻。2.白带增多：为长效口服避孕药最常见的不良反应。多发生在3～6周期之后。3.少数人发生月经过多或闭经。4.其他有胃痛、浮肿、乳房胀痛、头痛等。

【禁忌】

子宫肌瘤、乳房肿块及肝肾功能不全者、心血管疾病、血栓史、高血压、糖尿病、甲状腺功能亢进、精神病或抑郁症、多血脂患者禁用。

**2.**依托孕烯

依托孕烯用于避孕的皮下植入剂，每支含依托孕烯68mg，三年避孕有效率超过99.5%。新型植入剂的操作过程非常简单，安全可靠，可以便利地植入和取出，平均植入时间不到1分钟,无须缝合。取出后的第1周即有可能怀孕。

【药理作用】

本品是单孕激素皮下植入剂，其避孕作用主要是通过对垂体-性腺轴的排卵抑制作用来实现，另外还能增加宫颈粘液的粘稠度，阻止精子的穿入。

每支植入剂含68mg依托孕烯：释放率在植入后5-6周内约为60-70µg/天，第一年末下降到约35-45µg/天，第2年末下降到约30-40µg/天，第3年末下降到约25-30µg/天。

【使用方法】

本品是一种长效避孕药，皮下植入1支植入剂，提供长达三年的避孕效果。使用者可以在任何时候要求取出植入剂，但同一支植入剂不可持续埋植超过3年。对体重较重的妇女，临床医师可以考虑提早替换植入剂（见“注意事项”）。取出植入剂后，立即植入另一支植入剂以便继续得到避孕保护。如果不想继续使用本品，但还想继续避孕，应予以推荐其他的避孕方法。

本品植入剂应植入在上臂内侧皮下，以避开位于二头肌和三头肌肌肉之间结缔组织深层的大血管和神经。植入剂应仅在皮下浅表层被植入。如果植入太深，可能发生神经或血管损伤。太深或不正确的植入可能出现感觉异常（神经损伤）和植入剂移动（因植入到筋膜或肌肉层而造成），罕见有插到血管内的植入错误。此外，植入太深也可使植入剂无法被触摸到，并使植入剂的定位和/或取出困难。

植入剂的存在与否可以在植入后通过直接触摸来证实。如果未触到本品或不能确定是否有本品时，必须用其他方法证实其存在（参见“如何植入本品）。在证实本品存在前，应建议使用一种非激素避孕方法。

【药物相互作用】

与激素避孕药及其他药物的相互作用可导致出血和/或避孕失败。本品未进行特定的相互作用研究。文献报道过的相互作用如下（主要是与复方避孕药的相互作用，有时也与单纯孕激素避孕药有相互作用）：

肝脏代谢：诱导肝酶尤其是细胞色素P450酶的药物可能与本品发生药物相互作用，导致性激素的清除率增加（如苯妥英、苯巴比妥、普里米酮、波生坦、卡马西平、利福平，以及也有可能的奥卡西平、托吡酯、非尔氨酯、灰黄霉素及草药圣约翰草）。

HIV蛋白酶（例如，利托那韦，奈非那韦），非核苷类逆转录酶抑制剂（例如，奈韦拉平，依法韦仑），以及它们的组合，已报告可能会影响肝脏代谢。

服用上述任何一种药物的妇女应在使用本品之外采用非激素避孕方式。使用肝酶诱导药物，应同时采取其它非激素避孕方法持续到停药后28天。

对于长期服用肝酶诱导药物的妇女，建议取出本品，采用其它非激素避孕法。

共同服用会增加血浆激素的药物：抑制肝酶（如CYP3A4）的药物（如酮康唑），可能会增加血浆激素水平。

四、给药方式**1.**皮下埋植剂

皮下埋植剂是通过外科手术或特定注射器植入人体皮下组织的一种制剂形式。最主要的优点在于其长效作用，即释药期限长达3～5年之久，常用于避孕，或治疗肿瘤和慢性关节炎等需长期给药的疾病。根据其所含载体材料的性质，可分为生物降解型和非生物降解型两类。非生物降解型皮下埋植剂释药期满需通过专业医护人员外科手术取出，因而大大限制其应用;而生物降解型皮下埋植剂的载体材料在体内最终降解为水和二氧化碳，释药期满无需取出。

目前，已上市皮下避孕埋植剂均为非生物降解型。第1个皮下避孕埋植剂Norplant首次在芬兰上市，由6根硅橡胶管组成，每根含左炔诺孕酮(LNG)36mg，用于5年避孕。但由于6根埋植剂植入和取出过程繁琐，出现了替代型的2根硅橡胶管埋植剂Norplant(Ⅱ)，它与Norplant释放相同剂量的LNG，避孕时间也相同。

生物降解型皮下埋植剂早在20世纪90年代已有产品完成Ⅱ期临床研究，但至今无一产品进入Ⅲ期临床。单根胶囊型LNG皮下埋植剂Capronor以PCL(聚已内酯)为载体材料，用于1年避孕。

**2.**避孕注射剂

就给药系统而言，避孕注射剂可分为油溶液、微晶混悬剂、微球和原位凝胶4种但目前上市产品有限，仅有油溶液和微晶混悬剂两种，有效避孕时间为1～3个月。而微球和原位凝胶避孕注射剂尚处于临床前研究阶段。

仅含孕激素的避孕注射剂主要包括庚炔诺酮(商品名Norigest)和醋酸甲羟孕酮(商品Depo-Provera)。Depo-Provera于1992年被FDA批准，是美国最常用的避孕注射剂。但使用中会伴随潜在的降低年轻女性骨密度的副作用，因此建议其以低剂量形式给药，年轻女性使用不应超过2年。文献报道，Depo-Provera与Norigest在避孕效果上无区别，但前者闭经发生频繁[39]。复方避孕注射剂有Deladroxate、Mesigyna和Cyclofem等产品。Cyclofem目前在美国已不再销售，但仍在拉丁美洲和亚洲一些地区广泛应用。Deladroxate所含激素剂量较高，特别是雌激素，故存在安全性问题。但与其他低剂量雌激素产品相比，Deladroxate能更好地控制月经周期。

鉴于目前已上市避孕注射剂的避孕作用时间较短，且耐受性有待提高，因此，改善这些方面可提高其使用率。目前，相关微晶混悬剂的临床研究正在开展。LNG前药比LNG的脂溶性强，能延长药物作用时间。Ⅰ期临床研究显示，单剂量50mgLNG前药的微晶混悬剂能抑制女性排卵5～6个月。尤其LNG-丁酸酯(LNG-B)的总体毒性、药动学特性和药效学均表现出较好的性能。目前，CONRAD公司正在进行LNG-B微晶混悬剂的临床研究，以期得到注射1次可避孕4个月的长效注射剂。

**3.**透皮避孕制剂

透皮制剂是在皮肤表面给药，药物以恒定速率通过皮肤进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。它具有非口服给药的全部优势，且给药方便，用药灵活。激素药物的透皮制剂最先用于更年期激素替代疗法，20世纪90年代开始用于避孕。透皮避孕制剂能提高使用者的顺应性，维持稳态激素水平，在提供避孕的同时保持良好的月经模式。但由于受透皮效率影响，皮肤吸收的药量仅为总给药量的10%，避孕时间通常为1周。

第1个透皮避孕贴OrthoEvra于2002年在美国上市，受到很多女性青睐，曾风靡一时，取得了巨大的商业成功。它含6mg甲基孕酮(NGMN)和0.75mgEE，每天分别释放150μgNGMN和20μgEE，避孕失败率仅为0.6%，使用者的依从性和满意度均较口服避孕药好。第2个避孕贴Evra首次在加拿大上市;之后在欧洲各国销售，同样受到欢迎。Evra与OrthoEvra外形相似，区别在于仅含0.6mgEE。由于OrthoEvra雌激素每日暴露剂量较高，具有潜在的静脉血栓栓塞高风险，因此在美国的销售额逐步下降，现已退出美国市场，但Evra仍在加拿大和欧洲使用。

进展中的避孕透皮制剂的研发主旨在于不断降低雌激素的暴露剂量，以降低其潜在不良反应。AgileTherapeutic公司研发了低剂量LNG和EE复方贴剂(商品名Twirla或AG200-15)，含2.6mgLNG和2.3mgEE。其中，EE的每日释放量约等于含30μgEE的口服避孕药。Ⅰ期和Ⅱ期临床研究表明，Twirla的血清药物浓度稳定，EE的暴露剂量较低，避孕效果与复方口服避孕药相似，且在肥胖和正常体重使用人群中避孕效果相当。目前正在开展Ⅲ期临床研究，以进一步评价其顺应性和避孕效果。BayerHealthCare研发了低剂量GSD和EE复方贴剂，含2.1mgGSD和0.55mgEE。该贴剂显著降低了EE的递药剂量，每天分别释放57～66μgGSD和19～23μgEE。Ⅲ期临床研究显示，其避孕有效率为98.8%，珀尔指数为0.81；发生不规则或点滴出血的受试人数随时间推移而降低(cycles1为11.4%，cycles12为6.8%);耐受性和顺应性较好(平均97.9%，中位100%)。此外，还有一种仅含LNG的避孕贴正在进行Ⅱ期临床研究，以评价其对抑制排卵和卵泡大小的作用。该避孕贴每日释放较低剂量LNG，适用于对雌激素有禁忌症或处于哺乳期的女性2。