[科普中国]-时间药理学

时辰药理学(Chronophavmacology)又称时间药理学，作为时辰生物学与药理学的分支学科而诞生于20世纪50年代，其定义为：依据生物学上的时间特性，研究药物作用的时间函数规律（包括药理效应，药物代谢动力学和机体敏感度等依时间不同而发生变化的规律）来选择合适的用药时机，以达到最小剂量、最佳疗效、最小毒性，提高病人用药效果。

生物节律生物节律是指机体内各种不同的生理活动按一定时间顺序发生的变化。1、长时程节律( 如月经周期)；2、中时程节律（24小时昼夜节律）；3、短时程节律（如心跳、呼吸节律）；4、近年节律性（如冬眠、迁徙）；

人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代谢、体温变化、血糖含量、激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值。机体的昼夜节律改变了药物在体内的药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也有昼夜节律性变化。利用时辰药理学确定最佳给药时间，引导临床合理用药。

相关的分支学科时间药动学和时间药效学是时间药理学研究的两大内容与对象。

1、时间药动学着重阐明药物的生物利用度、血药浓度、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明昼夜节律，考虑更合理的用药方法，提高疗效，减少不良反应。

2、时间药效学主要阐明有机体对药物的效应，包括作用与副作用及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为时间效应性或时间能的差别，而时间效应性与时间药动学和时间感受性有一定关系。

3、时间治疗学：时间药理学与临床实践相结合产生。在激素治疗、免疫和化疗等领域已有许多研究报道，并取得了一定的效果。与常规给药方法不同，时间性治疗是根据机体生理、生化和病理功能表现的节律性变化，以及药物在体内的代谢动力学特征、靶器官的敏感性节律等，制定出合理的给药剂量和给药时间，以获得最佳疗效和最小毒副作用。

临床应用1、心血管系统药物的用药时间1.1 抗高血压药1

人的血压在 1 天 24 小时中呈“两峰一谷”的状态波动，即 9：00～11：00 时、16:00～18:00 时最高，从 18:00 时起开始缓慢下降，至次日凌晨 2:00～3:00 时最低。故出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。降压药服用后 0.5 小时起效，2～3 小时达峰值。因此，高血压患者以上午 7:00 时和下午 14:00 时两次服药为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合。而轻度高血压患者切忌在晚上入睡前服药，中重度高血压患者也只能服白天量的三分之一，这是因为夜间为生理性低血压服药使血压降低，从而导致脑动脉供血不足，在脑动脉硬化的基础上形成脑血栓。1 天服用 1 次的控缓释制剂多在 7：00 时给药。

α-受体阻滞剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪因会引起体位性低血压，故常在睡前给药。

1.2 抗心绞痛药

心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午 6：00～12：00 时，而治疗心绞痛药物的疗效也存在昼夜节律性。钙拮抗剂、硝酸酯类、β受体阻滞剂在上午使用，可明显扩张冠状动脉，改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前者。所以心绞痛患者最好早晨醒来时马上服用抗心绞痛药。

由于络活喜、赖诺普利起效平缓，其血药达峰时间分别需 6-12h 和 7h，若在临睡前给药，可使血药峰值出现在清晨。

1.3 强心苷类药

心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和毛花甙 C 等强心苷类药物的敏感性以凌晨 4∶00 时左右最高。此时用药效果比其他时间给药增强 40 倍。若按常规剂量使用极易中毒, 所以这个时间给予强心苷类药物一定要考虑药物的剂量和毒副反应。地高辛于 8：00～10:00 时服用, 血峰浓度稍低, 但生物利用度和效应最大；14:00～16:00 时服用, 血峰浓度高而生物用度低, 所以上午服用地高辛不但能增加疗效, 而且能减低其毒性作用。

1.4 他汀类调血酯药

该类药物通过抑制羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶，而阻碍肝内胆固醇的合成，同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成，所以晚上给药比白天给药更有效。如：辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀钙等，采用晚间顿服比每日 3 次服药效果更好。

2、消化系统药物2.1 抗酸药抗酸药包括小苏打、碳酸钙、氢氧化铝等，宜餐后 1：00～3:00 小时服药最佳，因该类药物餐后服用，其排空延缓具有更多的缓冲作用。

2.2 胃酸分泌抑制剂包括 Hz 受体拮抗剂（西咪替丁、雷利替丁等）、质子泵抑制剂（奥美拉唑、泮托拉唑等）全天量睡前顿服的疗法，这种服法与分次服效果相同或更好，既方便了患者，又减少了不良反应。因为人体胃酸分泌从中午开始缓慢上升，至 20:00 时左右急剧升高，22:00 时达到高峰。

2.3 为了更好的发挥药效，消化系统药物大多在餐前服用，如促胃肠动力药多潘立酮、莫沙比利；胃肠解痉药阿托品、溴丙胺太林；助消化药多酶片、乳酸菌素；胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶铋，空腹服用可使药物充分作用于胃粘膜，但需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜，与制酸药合用时，应间隔 1 小时服用。

3、降血糖药治疗一型糖尿病唯一有效的药物是胰岛素，必须在餐前 20～30 分钟皮下注射才能与碳水化合物的吸收相匹配。治疗二型糖尿病的药有胰岛素促泌剂（磺脲类：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等和非磺脲类：瑞格列奈、那格列奈）、双胍类、胰岛素增敏剂（唑烷二酮类或称格列酮类）、α—糖苷酶抑制剂、胰岛素。磺脲类药物用药时间应在餐前 30 分钟；非磺脲类药物瑞格列奈用药时间应在餐前 15 分钟内服用或进餐时服用；双胍类药物有恶心、呕吐和腹泻等不良反应，其用药时间应在餐中或餐后服用；胰岛素增敏剂（罗格列酮、比格列酮）和格列美脲等长效制剂的用药时间宜每日早餐前 0.5 小时服用一次；α—糖苷酶抑制剂（阿卡波糖等）可与食物中的碳水化合物竞争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用或与第一口主食咀嚼服用。

4、糖皮质激素类药物人体激素分泌呈昼夜节律性变化，分泌的峰值在早晨 7:00～8:00 时，2～3 小时后就迅速下降约 1/2，然后逐渐减少直至午夜的分泌量最少。将 1 天的剂量于上午 7:00～8:00 时给药或隔日早晨 7:00～8:00 时 1 次给药，可减轻对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统的反馈抑制，减轻肾上腺皮质功能下降，甚至皮质萎缩的严重后果，且消化系统溃疡出血的发生率降低，并发感染的机会也减少。例如，用地塞米松、泼尼松等控制某些慢性病时，采用隔日给药法，即把 48h 的用量在上午 8：00 时早饭后一次服用，其疗效较每日用药效果好，不良反应小。

5、抗肿瘤药肿瘤细胞和正常细胞具有不同的生物钟，肿瘤细胞在 10：00 时生长最旺盛，第 2 个生长高峰在 22：00～23:00 时，而正常细胞在 16:00 时生长最快。因此，在上午 10:00 时或午夜 22:00～23:00 时进行化疗，对肿瘤细胞的杀伤力最高，对正常细胞受损率最低。所以有人提出了“零点化疗”的给药方案，即在午夜给予化疗药。

目前“零点化疗”的给药方案在恶性肿瘤治疗中的应用已成为一个热点。最新研究显示，对于非霍奇金淋巴肿瘤的治疗，夜间使用甲氨蝶呤治疗效果好、不良反应少。这是因为，正常的骨髓细胞在白天活动，夜间休息，而淋巴肿瘤细胞夜间增殖、白天“休息”，在肿瘤的治疗中，应用铂制剂和 5- 氟尿嘧啶（5-FU）联合应用时，下午 16 点给予铂制剂，凌晨 4 点使用 5-FU，可以提高 50% 的疗效、减少 50% 的不良反应。这主要是因为肾脏对铂的排泄在傍晚达到峰值，下午 4 点给予铂制剂，可以减少肾毒性。另一方面，5-FU 的代谢酶的活性在夜间较高，直肠黏膜上皮细胞和骨髓细胞在夜间不活跃，这样可以减少不良反应的发生。根据这些发现，目前在欧美一些国家，已开始使用与时辰治疗相适应的“时辰输液泵”，这种泵可以通过设定时间来给药。氟尿嘧啶的血药峰值定在 4:00，则可很大程度地增高有效剂量，又降低毒性。根据顺铂和阿霉素的毒性时辰节律差异，两药合用时应在 6:00-6：30 给阿霉素，18:00-18:30 给顺铂。用阿糖胞苷治疗白血病时，一般在敏感时间即 20:00、23:00 时给最低剂量，在不敏感时间即 8:00、11:00 给最大剂量。

6、抗菌药物在下午 14 时给予庆大霉素，与其他时间相比，其肾内血药浓度最高，肾毒性最强，故应避免在此时用药。青霉素皮试阴性率在 7：00～11：00 时最低，23:00 时最高，所以在夜间做皮试，要警惕发生过敏性休克的可能。多数抗菌药物的吸收均受食物的影响，空腹服用吸收迅速，生物利用度高，药物通过胃时不被食物稀释，达峰快，疗效好，如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、抗病毒药伐昔洛韦。肠溶片均需空腹用药，以使药物快速进入肠道崩解吸收。当药物对胃肠道有刺激作用而食物又可影响其吸收时，如依替磷酸二钠，可在两餐饭之间或睡前服用。抗结核药利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼等抗结核药物以早晨餐前 1 次顿服疗效最好。有严重胃肠道不良反应的药物 (如某些头孢菌素、喹诺酮类、甲硝唑等) 宜饭后 0.5 小时后服用。

7、宜晚上服用的药物7.1 平喘药

哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性，白天气道阻力最小，凌晨 0：00～2:00 时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。而凌晨哮喘患者对乙酰胆碱和组胺最为敏感。抗哮喘药氨茶碱缓释片、长效β2 受体激动剂（班布特罗、丙卡特罗）、白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特钠）等每晚睡前 0.5 小时服药一次的平喘效果显著优于每天 2 次给药方案。

7.2 麻醉性镇痛药

吗啡的镇痛作用在 15：00 时给药最弱，21:00 时给药最强。

7.3 免疫增强剂

上午用药，易出现发热、寒战和头痛等不良反应，晚上用药，副作用少，且疗效不减。

7.4 铁剂补血药

铁剂在 19：00 时服用与 7:00 时服用相比较，其吸收率可增加 1 倍，疗效增加 3～4 倍，患者晚饭后服 0.3～0.6g，常可获得满意的效果。

7.5 轻泻剂

治疗便秘的温和泻药如比沙可啶、酚酞、液体石蜡等，服药后 8～10 小时才见效，均需在睡前 0.5 小时给药，次日早晨排便，符合人体的生理习惯。

7.6 催眠药

起效快的，如水合氯醛，需临睡时服用；起效慢的，如苯二氮卓类，需睡前 0.5 小时服用。

7.7 其它类药

安神药（枣仁安神胶囊、舒眠胶囊、百乐眠胶囊、神衰康颗粒）；作用于脑血管的药物（氟桂利嗪）；有嗜睡作用的药物（氯苯那敏、苯海拉明、异丙嗪、赛庚啶、酮替芬等）；均需在睡前 0.5 小时服用。抗风湿药（奈丁美酮等）有助于防止晨僵；α受体阻滞剂特拉唑嗪亦需在睡前服用，以免引起体位性低血压。

8、需餐后服用的药物8.1 刺激性药物，主要是对胃肠道粘膜有刺激损伤，易引起胃肠道反应（恶心、呕吐、溃疡、出血等）的药物，如易诱发溃疡的非甾体抗炎药（阿司匹林、奈普生、引朵美辛等）、铁剂、糖皮质激素类、某些抗菌药物、某些中药（如雷公藤、斑蝥、云南白药等）；由于进食可引起胃酸分泌增多，故制酸药亦需餐后 2 小时嚼服，如铝碳酸镁、胃舒平等。

8.2 治疗骨质疏松的双磷酸盐骨溶解抑制药如依替磷酸二钠、羟乙磷酸钠、阿仑磷酸钠等需要在两餐间或餐后 2 小时服用，因为这类药物食物影响其吸收，药物对胃肠道又有刺激作用，所以半空腹服用，效果最好，副作用最小。

8.3 餐后服用可使药物的生物利用度增加如维生素 B2，苯妥英纳、氢氯噻嗪、螺内酯等。