[科普中国]-JAK抑制剂

JAK抑制剂可选择性抑制 JAK 激酶，阻断 JAK/STAT 通路，JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。临床上JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。

定义JAK抑制剂可选择性抑制 JAK 激酶，阻断 JAK/STAT 信号通路。临床上JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。

信号通路Janus激酶\信号传导及转录激活因子（Janus-activated kinase Singal transducers and activators of transcriprion，JAK-STAT）是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3/。前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。1

这些 JAK 家族成员从C 末端到 N 端依次都拥有 7 个同源结构域 (JAK homologydomain，JH) （见图 2a）：JH1 为激酶区，功能是编码激酶蛋白；JH2 为激酶样区或“假”激酶区，对 JH1 的活性起调节作用；JH3~JH7 组成一个四合一结构域，调节 JAK与受体的结合。

STAT 家 族 有 7 个 成 员：Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b 和 Stat6，相对分子质量为 8.6×104~1.15×105，从 N 端到 C 端共有 6 个区域（见图 2b），其中，N- 末端区为 STAT 形成二聚物的部位，可与其他转录因子结合；DNA 结合区可决定 STAT 与靶基因调控区 DNA 的结合；SH2 区的功能是识别特异性的受体酪氨酸激酶区域，与活性 JAK 协同促进 STAT 二聚体形成；转录活性区位于 C 端，其中的磷酸丝氨酸决定 STAT 的核转位，调控转录反应。

JAK/ STAT 信号通路是多种细胞生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中重要的一条细胞内信号转导途径，许多细胞因子如干扰素 (IFN) 家族、糖蛋白 130（gp130）家族、γ - C 家族及单链家族均能激活该信号通路。细胞因子受体的信号转导链带有 JAK 酪氨酸蛋白激酶，当这些细胞因子与细胞表面特异受体结合后，信号转导链上的JAK 分子发生聚合且相互磷酸化而激活，并通过释放磷酸根（P）使另一条受体链胞内段上的酪氨酸残基 (Y) 发生磷酸化成为 PY，这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”(docking site)，从而招募带有 SH2结构域的转录因子 STAT，此时 STAT 中的酪氨酸也从活化的 JAK 获得磷酸根而激活，并形成同源二聚体，与受体分离后，其核定位信号暴露而进入核内，与靶基因结合，调控基因的转录（见图 2）。2

图2

临床研究目前， 已经有多个 JAK抑制剂进入临床研究， 多数 JAK抑制剂选择性较差， 一般对 JAK家族 4个激酶都具有抑制作用。Quintas-Cardama A 等的研究表明， 选择性 JAK 抑制剂在临床试验中用于 RA、 牛皮癣和其他自身免疫性疾病， 可显著减小患者脾脏体积， 改善患者临床症状， 提高生活质量。选择性JAK抑制剂的筛选对研究相关信号通路和有关疾病的治疗具有重要的学术意义和应用价值。3

药品举例目前FDA已批准两种类型JAK抑制剂分别用于治疗血液病（ruxolitinib）和类风性关节炎（tofacitinib）。

ruxolitinib美国食品与药物管理局（FDA）批准Jakafi(ruxolitinib)上市，这是第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。

Ruxolitinib，一种激酶抑制剂,抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2，介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。JAK信号涉及细胞因子受体对STATs(信号转导物和转炉激活的补充，激活和随后STATs定位至细胞核导致基因表达的调控。
骨髓纤维化(MF)是一种骨髓增生性肿瘤(MPN)已知与JAK1和JAK2信号失调有关联。在一个的JAK2V617F-阳性MPN小鼠模型中，口服给予ruxolitinib预防脾肿大，脾中JAK2V617F突变细胞优先减少和减低循环炎症细胞因子(如，TNF-α，IL-6)。4

tofacitinibTofacitinib（CP-690550）是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，tofacitinib以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。Tofacitinib对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5~100倍。Tofacitinib是开发用于类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）治疗的首创药物（first-in-class drug）。自从tofacitinib在辉瑞自己的试验室诞生以来，该药就被寄予了重磅药物的厚望，该药的成功也将为辉瑞公司备受诟病的研发业务迎来重大胜利。5

其他用途美国哥伦比亚大学的研究人员，近日研发出一种新药ruxolitinib，或可令脱发秃头者重新长出头发。

研究员指，秃头其中一个原因是免疫细胞破坏头发毛囊，而该种名为“ruxolitinib”的药物，或有助解决此问题。研究员找来3名秃头患者进行测试，效果良佳。3名测试者在4至5个月后，均长出浓密头发。然而研究尚在改进阶段，稍后需进行更多测试，以验证药物的安全。

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