[科普中国]-胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂是一类能与胆碱酯酶(ChE) 结合，并抑制ChE活性的药物(也称抗胆碱酯酶药)其作用是使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积，表现M样及N样作用增强而发挥兴奋胆碱受体的作用，故该类药又称拟胆碱药。

简介胆碱酯酶抑制剂是一类能与胆碱酯酶(ChE)结合，并抑制ChE活性的药物(也称抗胆碱酯酶药)其作用是使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积，表现M样及N样作用增强而发挥兴奋胆碱受体的作用，故该类药又称拟胆碱药。可分为：①易逆性或短暂性胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明、毒扁豆碱等；这类药物在临床上有治疗作用。②难逆性(或不可逆性)胆碱酯酶抑制剂，如有机磷酸酯类，包括农业杀虫剂和战争毒气。

乙酰胆碱酯酶(胆碱酯酶)胆碱酯酶是体内迅速水解乙酰胆碱的酶。该酶有两种：①乙酰胆碱酯酶为真性胆碱酯酶，存在于胆碱能神经元内、胆碱能突触及红细胞内，是水解内源性乙酰胆碱的必需酶。②假性胆碱酯酶，主要存在于血浆、肝脏及胶质细胞，在终止内源性乙酰胆碱的作用上不起主要作用，因此对该酶的抑制所产生的拟胆碱效应没有重要意义。

胆碱酯酶表面有两个活性中心，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。

二、胆碱酯酶抑制剂(抗胆碱酯酶药)新斯的明新斯的明是人工合成的具季铵基团的二甲氨基甲酸酯类药物。
[药理作用]新斯的明能可逆地抑制胆碱酯酶的活性，使乙酰胆碱免遭水解并在胆碱能神经末梢蓄积产生M样及N样效应，但在不同组织作用强度不同，显示有相对的选择性：①对骨路肌兴奋作用最强。除通过抑制胆碱酪酶发挥拟胆碱作用外，还可直接激动运终板上N2受体，促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。②具有较强的兴奋胃肠道平滑肌的作用。③对眼睛、腺体及支气管平滑肌有较弱的兴奋作用。

[药代动力学]本品为季铵类化合物，脂溶性低，故口服吸收少而不规则，口服剂量为皮下剂量的l0倍以上。t1/2约为3小时。该药不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。滴眼时不易透过角膜进入前房，故对眼的作用也较弱。进入体内的新斯的明一部分被血浆中胆碱酯酶水解。水解产物与原形部分从尿排出。
[临床应用]
1．重症肌无力是一种运动神经肌接头传递功能障碍的慢性病，其临床特征是骨骼肌在短时间内连续收缩后发生进行性肌无力，表现为眼险下垂，咀嚼和吞咽困难，严重者呼吸困难等肌无力症。现认为该病为一种自身免疫性疾病，患者血清中存在着N2胆碱受体抗体，且诱导受体解体，导致终板上N2受体数目减少，皮下或肌肉内注射新斯的明迅速使症状改善，可维持2～4小时。一般病例可采用口服给药，并应掌握好剂量。过量可导致持久除极化而引起
"胆碱能危象"，致重症肌无力加重。
2．腹气胀和尿潴留新斯的明可通过兴奋胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌促进手术后的排气、排尿。
3．阵发性室上性心动过速通过新斯的明拟胆碱M样作用，减慢房室传导，降低心室率。
4．肌松药过量中毒可用于非除极化肌松药如筒箭毒碱过量时的解救。
5．其它溴化新斯的明滴眼治疗青光眼。
[不良反应]
1．一般反应长期应用过量时可产生恶心、呕吐、腹痛、多汗、唾液增多、肌肉颤动和肌无力加重，严重者患者异常地软弱疲乏，上肢、颈、肩、舌等处肌肉麻痹，语言不清，步态不稳，抽搐或阵挛，甚至昏迷，其中M样作用可用阿托品对抗。
2．"胆碱能危象"中毒剂量造成神经肌接头的持久去极化而阻断胆碱受体，出现胆碱样和毒蕈碱样毒性的混合反应。呼吸衰竭时用人工呼吸机。
[药物相互作用]
1．氨基贰类抗生素、卷曲霉素、林可霉素、多粘菌素、利多卡因静注，奎宁肌注，均能作用于神经肌接头使骨骼肌张力减弱。
2．因本类药抑制胆碱酯酶活性，致酯类、局麻药在体内水解缓慢，出现毒性反应，可采用酰胺类局麻药。
3．可拮抗全麻药如乙醚、异氟烷等的肌松作用。
4．阿托品作用于M胆碱受体能掩盖本类药逾量时的不良反应。
5．应避免本类药不同品种并用，也应避免其它的酯酶抑制剂如地镁溴铵、依可碘酯等并用。
6．降压药胍乙啶、美加明等，能减弱本类药效应，遇重症肌无力者易出现吞咽和呼吸困难等。
7．不宜与琥珀胆碱伍用，可减弱对琥珀胆碱的分解。
吡啶斯的明
吡啶斯的明是人工合成的化学结构与新斯的明相似药物。其药理作用较新斯的明稍弱。兴奋胃肠道平滑肌与抗箭毒作用约为新斯的明的l/4，但维持时间长，可达5小时左右。临床主要用于治疗重症肌无力，也适用于术后腹气胀，尿潴留及拮抗非除极化肌松药。副作用少，很少出现胆碱能危象。禁忌证同新斯的明。
安贝氯铵
安贝氯铵(抑酶宁)是一种双季铵类化合物，对乙酰胆碱酯酶有选择性的抑制作用，其抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用均较新斯的明强，作用持久，可口服给药。主要用于治疗重症肌无力。不良反应及注意事项同新斯的明。毒扁豆碱
毒扁豆碱(依色林)是从非洲出产的毒扁豆种子中提取的生物碱，亦可人工合成，为可逆性胆碱酯酶抑制剂，吸收后在外周出现拟胆碱作用。与新斯的明不同点是：①为叔胺类化合物，易透过血脑屏障，故对中枢神经系统的作用是小剂量兴奋；大剂量抑制；中毒时可致呼吸麻痹。②吸收作用选择性小，副作用较明显，因此临床多用治疗青光眼，能缩小瞳孔。降低眼压和引起调节痉挛，其作用较毛果芳香碱强而持久，但因睫状肌收缩而引起头痛及局部刺激性大，故多用于急性青光眼之抢救。先用本品滴眼救治，然后改用毛果芸香碱(匹鲁卡品)维持。
加兰他敏
加兰他敏是从石蒜科石蒜属植物中提取的生物减，是短暂地可逆性胆碱酯酶抑制剂。体外抗胆碱酯酶效价测定约为毒扁豆碱的1/10，可用于重症肌无力的治疗，但疗效较差；尚可用于脊髓灰白质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗。禁用于癫痫、支气管、哮喘、心动过缓和心绞痛患者。
制剂与用法
溴化新斯的明片剂：15mg/片，口服，15mg/次，3次/日或视病情而定。极量：30mg/次，100mg/日。
甲基硫酸新斯的明：注射剂：0．25mg/ml，0．5mg/m1。0.25～0．5mg/次，皮下或肌内注射。极量：1mg/次。密闭，避光保存。
溴化吡啶斯的明缓释片剂：180mg/片，口服，用于严重重症肌无力，3次/日。360mg/日。注射剂：5mg/ml，10mg/2ml，皮下或肌内注射。成人1～2mg/次，小儿0．05～0．15mg/次，4～6h一次用于重症肌无力，成人2mg/次,每2～3h一次；
糖浆剂：1．2%(g/ml)，成人60～120mg/次，3～4次/日。
酶抑宁片剂：口服，；5-25mg/次，3次/日。
水杨酸毒扁豆碱滴眼剂：0．25～0.5%溶液，每4～6h一次，或按需决定次数，溶液变红后不可用。眼膏剂：0．25%，睡前或按需时涂用。注射剂：1mg/ml，2mg/ml。
溴化十烃斯的明滴眼剂：0．25%溶液，每12～48h一次或按医嘱。
氢溴酸加兰他敏剂片：10mg/片。口服。102mg/次。3次/日；注射剂：1mg/ml，2.5mg/ml，5mg/ml，皮下或肌内注射，2．5～l0mg/次，1次/日。小儿0．05～0．1mg/kg/次.
护理用药小结
1．给药前评估
⑴治疗目的新斯的明等胆碱酯酶抑制剂分别用于重症肌无力，脊髓灰白质炎后遗症，使骨骼肌恢复张力；用于减慢心率治疗快速型心动过速；用于胃肠、膀胱术后保进胃肠蠕动排气，消除肠胀气和促进排尿；尚可用来处理筒箭毒碱中毒的解救。用于青光眼降低内压。⑵基本资料对尿潴留病人要记录液体出入量。对重症肌无力患者应评价其肌肉张力大小、肌肉疲劳程度、吞咽能力等，以确定神经肌接头功能障碍程度，
⑶识别高危病人胆碱酯酶抑制剂禁用于肠道或尿道有机械阻塞的病人。溃疡病、心率减慢、哮喘或甲亢病人慎用。
2．给药
⑴途径新斯的明：口服或肌注、静注。
⑵新斯的明的用法①确诊重症肌无力，成人一般为1．5mg，肌注，几分钟后肌张力即改善并持续1小时许，同时需配合体征和肌电图调整用药剂量。②治疗重症肌无力，成人0.0l～0.04mg/kg，肌注或皮下注射，如用静注则剂量减半。③治疗术后逼尿肌无力的尿潴留，成人0．25mg/次，每4～6h1次，持续2～3日。④治疗术后肠胀气，成人0．5mg/次，肌注，并定时重复给药，随时准备阿托品0．6～1．2mg，肌注或静注防止心动过缓。⑤用作非除极化肌松药的拮抗，成人首次0．5～2．0mg，静注，极量5mg，以后维持量追加均小于0．5mg/次。口服为：5mg/次，3次/日。极量30mg/次，l00mg/日。氢溴酸加兰他敏：用于重症肌无力，成人2．5-10mg/次，肌注或皮下注射；小儿0．05～0．1mg/kg/次。水杨酸毒扁豆碱：用于催
醒，成人0．5～2．0mg，静注或肌注。拮抗东莨菪碱3.0～4.0mg，静注15分后效果不满意者，可逐复注射1.5～2.0mg。用于眼科，滴眼每日2～3次，眼膏每日l～3次。小儿勿用。
⑶促使病人配合治疗告诉病人重症肌无力不能治愈，需要终身服药。鼓励病人按医嘱坚持治疗。此外，由于这种病人有发生致死性并发症的危险，如胆碱能危象、肌无力危象，鼓励病人随身带有-种醒目的说明自己患有此种疾病和用某种药物治疗的标志，以便万一发生意外时，有助于急诊医生对其病情的了解和作出恰当的诊断和处理。
3．不断评价疗效和安全性
⑴评价治疗作用①监测并记录给药次数，用药后肌肉疲劳发生的次数，测定肌张力恢复状况，观察病人手的握力，眼险是否下垂,吞咽能力，以及呼吸肌有无麻痹。根据这些观察结果，及时调整剂量，以便达到疗效而不产生胆碱能危象。②监测由于胆碱酯酶抑制剂剂量不足而发生的肌无力危象(极度肌肉软弱，呼吸肌麻痹)，应立即行气管切开并使用人工呼吸机紧急处理。
⑵减少不良作用
①过度M样兴奋乙酰胆碱在M型胆碱受体蓄积能引起大量流涎，视觉调节痉挛，支气管收缩和心率减慢，告诉病人，这些表现一旦发生，要报告医生，可用阿托品处理，以对抗过度的M样反应。
②胆碱能危象由于胆碱酯酶抑制剂用量过大而引起。表现为骨骼肌麻痹及上述的M
样过度兴奋，用人工呼吸和阿托品处理。注意必须严格区分胆碱能和肌无力危象。