[科普中国]-抗血小板药

抗血小板药，是用来抑制血小板的环氧化酶生长的药物。抗血小板药物主要包括血栓素A2 ( TXA2 )抑制剂阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂包括噻吩吡啶(氯吡格雷、普拉格雷)和非噻吩吡啶类(替格瑞洛)以及糖蛋白(glycoprotein，GP)lI b/Ⅲa受体抑制剂（阿西单抗和替罗非班）。以及磷酸二酯酶抑制剂(如双嘧达莫和西洛他唑)。

血小板是由巨核细胞产生，在初期止血和血栓形成中起着重要作用。血小板的活化在动脉粥样硬化和动脉血栓以及其他的心脑血管疾病的发生发展中具有重要作用，因此目前抗血小板治疗已成为预防和治疗动脉系统血栓的重要策略，针对血小板激活过程中不同环节展开抗血小板治疗，随着对血小板活化作用机制的深入理解，对更多信号转导途径的认识，为抗血小板治疗提供了新的思路。

抗血小板药物主要包括血栓素A2 ( TXA2 )抑制剂阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂包括噻吩吡啶(氯吡格雷、普拉格雷)和非噻吩吡啶类(替格瑞洛)以及糖蛋白(glycoprotein，GP)lI b/Ⅲa受体抑制剂（阿西单抗和替罗非班）。以及磷酸二酯酶抑制剂(如双嘧达莫和西洛他唑)。

1.影响血小板活化扩增的药物1.1. 血栓素A2 ( TXA2 )抑制剂

TXA2是血小板活化和血管收缩强有力的激动剂，通过与G-蛋白偶联受体结合，引起磷脂酶C( PLC)β活化，细胞内钙离子增加，随后血小板被激活。阿司匹林是目前在抗血小板治疗中研究和应用最为广泛的抗血小板药物，主要通过抑制花生四烯酸环氧酶( COX)，使Ser-529 和Ser-516 不可逆的乙酰化，从而阻断TXA2的合成，发挥抗血小板的作用。尽管阿司匹林的抵抗性及出血的不良反应不容忽视，但由于其确切的保护作用，仍然是预防心血管疾病的金标准。大量实验研究结果显示，多种植物中提取的活性物质可以通过抑制TXA2合成，进而抑制血小板的聚集。但阿司匹林对其他激动剂(如胶原、二磷酸腺苷)所致血小板聚集无影响。阿司匹林口服后吸收迅速、完全，服用后1 h达峰值血药浓度，在胃内开始吸收，大部分在小肠上段吸收，并以结合代谢物和游离水杨酸从肾脏排泄。嚼服阿司匹林起效快。3．不良反应：阿司匹林常见的不良反应是胃肠道不适和消化道出血，出血危险与剂量相关。少数还可发生过敏反应，主要表现为哮喘、荨麻疹。尽量避免同时使用非甾体类抗炎药物，尤其是布洛芬可影响阿司匹林的抗血小板作用。联合其他抗血小板和抗凝药物时，出血危险增加。禁忌证：出血性疾病；活动性出血，如重要器的出血(颅内出血、胃肠道出血、泌尿生殖系统出血等)；活动性消化性溃疡；严重控制不良的高血压；严重过敏反应或不能耐受(表现为哮喘及鼻息肉)等。

1. 2. 二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂

ADP 受体拮抗剂与血小板膜表面ADP 受体结合后，阻止了与ADP 受体相耦联的GPⅡb /Ⅲa 受体的结合位点暴露，使配体无法无法结合，血小板的聚集受到抑制。ADP 受体主要有两种亚型: P2Y1和P2Y12; 与P2Y1 相比，ADP 与P2Y12 结合后，能触发形成稳定、持久的血小板聚集效应。

1.2.1噻吩吡啶类

目前有3 个阻断P2Y12的噻吩吡啶衍生物用于临床: 噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷，大规模随机临床试验为其抗血栓作用提供了明确的证据。这三种化合物均为前药，在体内需经过肝细胞色素P450 系统代谢成为有活性的代谢产物，才能发挥抗血栓作用。在临床实践中，噻氯匹定已被安全性更高、耐受性更好的氯吡格雷取代，氯吡格雷起效快，引起出血的危险小，毒副作用少。然而，氯吡格雷目前正面临着起效更快、作用更强大的普拉格雷的挑战。与氯吡格雷个体反应的不同或耐受性相比，普拉格雷效果更加一致，但同时出血的风险也随之增加。

（1）噻氯匹定( Ticlopidine)

噻氯匹定是噻唑吡啶类化合物，能阻断Gi蛋白耦联的ADP 受体。药物动力学窿氯匹定口服后能迅速吸收。口服后1-3 h 达血药峰值。健康受试者一次口服50,1000mg时, 血药峰值浓度分别为0.61 ,2.13 m g / L , 可分布于全身组织, 以尿粪血液和睡液中浓度较高。59 %可经尿排泄, 25 % 经大便排泄,T1/2为14 h( 8-25 h )。本品为前药，需经过肝细胞色素P450转化为活性代谢物。主要是经N-脱经作用和氧化作用打开噻吩环而代谢。噻氯匹定可抑制凝血酶胶原肾上腺素、花生四烯酸、瑞斯托菌素及血小板激活因子等引起的血小板聚集反应。大量噻氯匹定临床应用证明，由噻氯匹定导致的各种不良反应包括粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、肝毒性等，停药后症状消失，但其严重的骨髓抑制对患者生命构成威胁。

（2）氯吡格雷（Clopidogrel)

作为第二代P2Y12受体拮抗剂，氯吡格雷是噻氯匹啶的衍生物。氯吡格雷可选择性地不可逆地阻断ADP 和血小板P2Y12 受体结合，达到抑制血小板聚集的作用。作用机制：氯吡格雷属噻吩吡啶类，不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷(ADP)受体，从而抑制活

化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。氯吡格雷是前体药物，需肝脏细胞色素P450酶代谢形成活性代谢物，与P2Y12受体不可逆结合。口服经胃肠道吸收后在肝脏内迅速代谢，血浆中原形药物浓度极低，血药浓度达峰时间约为1 h，血浆清除半3．不良反应：主要不良反应为出血(严重出血事件的发生率为1．4%)、胃肠道不适、皮疹、头痛、

眩晕、头昏和感觉异常，少数患者有过敏反应，表现为荨麻疹、瘙痒。氯吡格雷导致中性粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜的发生率明显低于噻氯匹定，无需常规监测血小板计数。禁忌证：出血性疾病；活动性出血，如重要脏器的出血(颅内出血、胃肠道出血、泌尿生殖系统出血等)；严重肝脏损害等。

（3）普拉格雷（Prasugrel)

是第三代P2Y12 受体拮抗剂剂，它是前体药物，需要在肝脏内代谢成活性代谢产物后才能发挥不可逆的阻断ADP 的作用。和氯吡格雷相比，普拉格雷的代谢产物产生更

快，活性更高。马晓兵将收治160 例冠心病患者随机分为两组，分别给予普拉格雷和氯吡格雷，结果显示两组治疗前后血小板聚集率( MPA) 和平均血小板反应指数( PRI) 研究组均明显优于对照组( P40 mg。替格瑞洛禁忌证：出血性疾病；活动性出血，如重要脏器的出血(颅内出血、胃肠道出血、泌尿生殖系统出血等)；有颅内出血病史者；中一重度肝脏损害患者；正在服用强效CYP3A4拮抗剂(如酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦等)。

1.3.凝血酶受体拮抗剂

凝血酶受体的蛋白酶激活受体( protease-activated receptor，PAR) 属于G 蛋白偶联受体家族。它有4 种亚型，其中PAR-1 和PAR-4 在人类的血小板中表达。由于PAR-4 仅在高浓度凝血酶条件下才会诱导血小板聚集，且在PAR-1 功能表达完整时，PAR-4 不表达，所以PAR-1 是最主要的凝血酶受体。凝血酶受体拮抗剂也是目前最受关注和最有发展前景的抗血小板药物。

1.3.1 Vorapaxar( SCH-530348) 是一种强效的、选择性、高亲和力和口服活性的PAR-1 拮抗剂。虽然多项Ⅱ期临床试验证实了其安全性和耐受性。但是Morrow 等大规模临床研究表明，虽然Vorapaxar可以降低接受标准治疗的动脉粥样硬化患者的心血管死亡或缺血风险，但是它增加了包括颅内出血在内的中度或严重出血的风险，引起了研究人员的担忧。默克公司在Vorapaxar 临床试验中发现了一些潜在出血性的问题，推迟了Vorapaxar 的上市时间。2013 年7 月，FDA 接受了审查默克公司的Vorapaxar 上市申请。最新报道显示，FDA 心血管和肾脏药物顾问委员会( CRDAC) 建议批准该公司的抗血小板药物Vorapaxar 的上市。

1.3.2 Atopaxar( E5555) 是一种新型可逆性PAR-1 拮抗剂，口服后吸收迅速且生物利用度高。Serebruany等研究证实，Atopaxar 在体外也可以拮抗PAR-1 受体，并且能协同阿司匹林发挥抗血小板的作用。Goto 等在患有急性冠状动脉综合征或高风险的冠状动脉疾病日本患者Ⅱ期临床双盲试验中，发现50、100 和200 mg 的Atopaxar 均不会增加临床重大出血( ACS: 6.6% 安慰剂vs 5.0%E5555，P> 0.73; CAD: 4.5% 安慰剂vs 1. 0%E5555，P>0.066) ，并且所有试验剂量显著达到的血小板抑制作用水平( 100 mg 和200 mg E5555，抑制率>90%，50 mg E5555，抑制率>20% ～ 60%) ，证实了Atopaxar 的安全性与有效性。

1.4 5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂

5-HT 作为一种神经递质和血管活性物质，人体内超过90%的5-HT 储存在血小板内。血小板的5-HT 受体有两类: 5-HT1受体和5-HT2受体。血液5-HT2可以激活血小板及血管平滑肌的5-HT2受体，促进血栓的形成[25]。因此研究血管5-HT2受体来开发抗血小板药物，对于治疗心血管疾病有重大意义。

1.4.1沙格雷酯( Sarpogrelate)

沙格雷酯（Sarpogrelate，SARP）是由日本三菱制药公司生产的5-HT2受体阻滞剂，可以特异性地与5-HT2受体结合。SARP在临床上应用于外周血管性疾病，如慢性缺血性血管闭塞症、冠心病、神经系统疾病、血栓性疾病等。SARP药理学作用主要包括如下几个方面：抑制血小板凝集；抑制5-HT及血小板凝集引起的血管收缩；抗血栓形成；改善侧支循环等。可以特异性地与5-HT2受体结合，来抑制血小板的聚集，临床上可用于慢性缺血性血管闭塞症等多种血栓性疾病。Kajiwara等研究显示，在服用阿司匹林的基础上给予沙格雷酯可降低稳定型心绞痛患者的血小板聚集水平，说明沙格雷酯对于稳定型心绞痛患者有辅助治疗的效果。

1.4.2西酞普兰( Citalopram)

西酞普兰广泛用于治疗抑郁症的选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂( selective serotonin reuptake inhibitors ，SSRIs) ，正用于研究在抗血小板聚集中的作用。Tseng 等取正常人的血制备PRP，检测西酞普兰在特定条件下对牛跟腱胶原诱导血小板聚集的抑制作用。在西酞普兰对整合素αIIBβ3 的影响血小板的活化的结果表明，西酞

普兰未能抑制胶原诱导整合素αIIBβ3 抗体结合位表达; 在验证推测西酞普兰可能影响颗粒分泌的刺激胶原蛋白中，证实西酞普兰直接抑制胶原诱导的血小板释放而引起血小板的聚集，但只能部分抑制继发于胶原诱导的聚集。

2抑制血小板聚集的药物2.1. 血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)lI b/Ⅲa受体抑制剂由于纤维蛋白与GPⅡb /Ⅲa 相互作用是血小板聚集的最后一个关键步骤，并且GPⅡb /Ⅲa 只在血小板表达，显然，发展GPⅡb /Ⅲa 受体拮抗剂是抗血小板治疗的一个最有力的手段，可以发挥强大的抑制血小板聚集的作用。

2.1.1阿西单抗

阿昔单抗是嵌合抗原结合片段( antigen-binding fragment，Fab) 的小鼠抗人GPⅡb /Ⅲa 受体的单克隆抗体，通过空间位阻作用阻挡配体与GPⅡb /Ⅲa 的结合。临床上在经皮冠状动脉介入治疗( percutaneous transluminal coronary intervention，PCI) ，包括球囊血管成形术、粥样斑块切除术和主要的支架植入术时，使用阿昔单抗作为辅助治疗。但是阿昔单抗具有潜在的免疫原性，易产生过敏反应; 不可逆性拮抗GPⅡb /Ⅲa 受体，出血反应多见，而且费用较高。随后开发的替罗非班、依替巴肽相对分子质量小，与GPⅡb /Ⅲa 受体可逆的结合，减少了过敏反应和出血的发生。

2.1.2替罗非班

替罗非班是一种特定的非肽类的GPⅡb /Ⅲa 受体拮抗剂，模仿GPⅡb /Ⅲa 受体识别精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸( RGD) 肽，对ST 段抬高的急性心肌梗死患者的治疗是有效的。依替巴肽是一个模仿蛇毒barbourin 中的KGD 序列的环七肽。它安全有效地降低了正在接受PCI 的患者的急性不良后果，对不稳定型心绞痛的治疗也是有效的。拉米非班是一个合成的、非环、非肽类的小分子GPⅡb /Ⅲa 受体拮抗剂，与阿昔单抗相比，抗血小板作用增强，出血的不良反应也更常见，临床应用受限。许多临床试验和meta 分析的评价表明，在长期随访中发现使用GPⅡb /Ⅲa 受体拮抗剂治疗可以降低患者的死亡率，但出血和血小板减少的不良反应仍需注意，尽管发生率较低。

2.2. 磷酸二酯酶抑制剂

环磷酸腺苷( cyclic adenosine monophosphate，cAMP) 作为细胞内信号传导重要的第二信使，在血小板聚集中发挥重要作用。cAMP 升高，抑制血小板聚集。磷酸二酯酶( phosphodiesterase，PDE) 水解cAMP，降低细胞内cAMP 水平，促进血小板聚集。因此抑制磷酸二酯酶，可以有效的抑制血小板聚集。西洛他唑是PDE 抑制剂，舒张血管，抑制多种激动剂引起的血小板聚集。

2.2.1双嘧达莫

又名潘生丁,1960 年作为血管扩张剂应用于临床, 随后体外实验发现双嘧达莫具有抑制血小板聚集的作用, 因此逐渐被应用作为抗血小板药物。其主要的作用机制是抑制血小板磷酸二酯酶, 进而激活血小板腺苷环化酶, 使血小板内cAMP浓度增高, 起到抗血小板聚集作用。但随着新型抗血小板药物的涌现, 潘生丁在冠心病中的应用已较少见。

2.2.2西洛他唑

西洛他唑是喹啉类衍生物, 其本身及代谢产物通过抑制血小板磷酸二酯酶的活性( 特别是磷酸二酯酶Ⅲ), 进而抑制cAMP 的降解和转化、导致血管内及血小板cAMP 浓度升高, 最终起到扩张血管和抑制血小板聚集的作用。我们新近对19个随机对照研究进行了Meta 分析, 共纳入7464 例患者, 结果发现: 对于冠状动脉支架植入术后的患者, 以西洛他唑为基础的三联抗血小板( 阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑) 治疗较常规的双联抗血小板( 阿司匹林, 氯吡格雷) 治疗显著减少了最小管径的晚期丢失和支架内再狭窄的发生, 降低了靶血管或靶病变的再次血运重建率。但与双联抗血小板治疗相比, 三联抗血小板治疗未显著减少患者的死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和支架内血栓等主要终点事件。因此, 西洛他唑应适用于植入支架后有再狭窄高风险的冠心病患者, 如合并糖尿病、小血管、长病变、分叉病变PCI 后等。

总结综上所述，血小板的活化、聚集、释放等激活过程与缺血性脑血管病的病理生理机制关系密切，抗血小板药物对缺血性脑卒中、急性冠脉综合征( ACS) 的防治是从多种机制，作用于不同靶点而发挥作用的，其价值已为大量的临床试验所证实。相信随着对血小板激活机制的深入研究，及对抗血小板药物活性的深入了解，将会有越来越多的毒副作用小、药效强、选择性好的新型抗血小板药物被开发和利用。

参考文献：[1] 陈航.抗血小板药物新进展[J].心血管病学进展,2009,30(1):105-109.

[2] 杨宏艳，王晓良. 抗血小板药物研究进展[J]. 中国药学杂志. 2012，47(4):250-255..

[3] 乔文豪等.抗血小板药物药理作用和临床应用的研究进展[J]. 安徽医药. 2014，18(9):1621-1625.