[科普中国]-单胺氧化酶抑制剂

单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO）是人体内天然存在的一种酶，催化单胺类物质氧化脱氨反应的酶。人体内含有两种单胺氧化酶：单胺氧化酶A和单胺氧化酶B。

单胺氧化酶A主要分布在儿茶酚胺能神经元中；单胺氧化酶B主要分布在5-羟色胺能神经元、组胺能神经元和神经胶质细胞中，这两种亚型都均可以使单胺类神经递质失活。而单胺氧化酶抑制剂则能够通过抑制单胺氧化酶的对单胺类物质的氧化活性，从而达到减轻或者消除由各种原因引起的单胺类物质减少或单胺氧化酶活性过高导致的疾病。

单胺氧化酶抑制剂（MAO inhibitor drugs，MAOID）系指能治疗与MAO 相关多种神经系统疾病的一类药物，可分为非选择性MAOID、MAO-A 抑制药物和MAO-B抑制药物。这3类药物又可分为可逆性和不可逆性抑制药物。

1 非选择性MAOID

本类药物主要有苯异丙肼、苯乙肼、异卡波肼和反苯环丙胺等，其中苯异丙肼作为第1个抗抑郁症药物，于1957 年试用于抑郁症患者并获得成功。这些药物曾一度在临床上广为用于抗抑郁症，其主要作用是使脑内NA 和5-HT 的水平提高，而使其代谢产物的水平降低，同时使体内酪胺代谢受抑，吸收增多，促进了NA 的释放，引起血压升高、心动过速、头痛以及呕吐等症状。此种现象被称为“干酪样效应”。不久，因这些药物可与一些食物和药物相互作用，引起高血压危象和急性黄色肝萎缩等严重不良反应而被淘汰。

2 MAO-A 抑制药物

MAO-A 抑制药物系指一类能选择性抑制MAO-A 的药物，主要用于治疗抑郁症，其作用机制是其能可逆性且选择性地抑制MAO-A，阻止脑内5-HT 和NE 降解，同时增加脑内突触间隙5-HT 和NE 的浓度，起抗抑郁作用。

2.1 噁唑烷酮类MAO-A 抑制药物托洛沙酮是1985年在法国上市的一种抗抑郁药物，对MAO-A 的抑制作用强而可逆。根据托洛沙酮的结构，修饰制得的化合物对MAO-A 的抑制作用比托洛沙酮更强（有效浓度均在nmol/L 级），其中（R）-（5-甲氧甲基-3-1 H-吡咯-1-基）-2-唑烷酮对MAO-A 的抑制作用是托洛沙酮的78倍多，选择性为托洛沙酮的6倍。值得注意的是与药物作用后的MAO 置于0.1 mol/L 磷酸缓冲液中浸泡24 h 后，其活性恢复在90%以上，这表明该类药物作用均为可逆性的。

2.2 喹喔啉类MAO-A 抑制药物 近年来，有很多关于喹唑啉合成方面的报道，但就其作为MAOID 的研究却不多见。及其衍生物对MAO-A具有很好选择性的抑制作用，并且剂量达250 mg/kg 对小鼠均无毒作用，这意味着该类化合物具有较好成药性的发展潜力。

2.3 其它类MAO-A 抑制药物吗氯贝胺于1990 年在英国上市的新一代MAO-A 抑制药物，呈可逆性抑MAOA，用于治疗抑郁症，对双相和单相精神疾病、内因性、官能性、反应性和症状性等抑郁症 均有疗效，老幼均可使用，特别适用于老年患者。本品副作用较小，耐受性好，用药期间不必禁食含酪食品。氯吉林能选择地抑制MAO-A，使5-HT 在神经未梢部位显著增加，用于治疗抑郁症。

3.MAO-B 抑制药物

3.1 含苯乙胺或苄胺类MAO-B抑制药物

3.1.1 司来吉兰是第1 代不可逆的MAO-B 选择性抑制药物，可单药用于治疗早期帕金森病，延缓病情进展；若与L-DOPA 合用，既能明显减少L-DOPA 引起的“开-关”现象和运动障碍等，又能有效缓解晚期帕金森病 患者的震颤、强直和运动迟缓等。司来吉兰的选择性较差，不良反应较大，可产生恶心、幻觉和高血压危象等。另外，司来吉兰与 L-dopa 合用可以减少L-dopa 的剂量，同时能改善症状，延缓病情的进展，对于治疗早期帕金森病 具有很好的疗效，被誉为帕金森病 药物治疗的第二次革命。然而司来吉兰的副作用很多，比如有选择性差、不良反应大的缺点，能增加高血压和心脏病发生率，其在体内会代谢为安非他命类的衍生物，有中枢兴奋的毒副作用等等,许多专家呼吁限制司来吉兰在帕金森病 中的应用。

3.1.2 雷沙吉兰是第二代不可逆MAO-B 选择性抑制剂，与司来吉兰相比，它有许多优势，比如效价是司来吉兰的5-10倍，其选择性是剂量依赖性，不良反应较小，不会代谢为安非他命类衍生物等，相比于司来吉兰只能应用于早期帕金森病，雷沙吉兰对早期和中晚期帕金森病 均有很好的疗效。一项关于雷沙吉兰的名为ADAGIO的双盲，延迟用药试验表明：1 mg/d 的雷沙吉兰治疗缩短了每日“关”状态的平均时间，改善了经L-dopa 治疗运动波动患者的帕金森病 症状。雷沙吉兰是目前临床上治疗帕金森病 的主要MAO-B 抑制剂，多项研究表明雷沙吉兰具有神经保护和疾病修饰（disease modifying）作用，其机制可能是通过干预了线粒体的死亡信号通路有关系。其能增加抗凋亡Bcl-2 蛋白家族和神经营养因子的表达。神经营养因子,特别是神经胶质细胞源性神经营养因子和脑源性神经营养因子，具有保护和促进神经细胞生长的作用。但是由于其对两种MAO 选择性不够强，同时其对酶活性抑制的不可逆性仍然不是理想的药物。

3.1.3 沙芬酰胺（Safinamide）第三代单胺氧化酶B 抑制剂沙芬酰胺（Safinamide）已经进入了临床三期试验阶段。它是一种新型、高效、可逆和专一性很强的MAO-B抑制剂。其对MAO-B 的抑制强度是MAO-A 的5000倍，而司来吉兰是127倍，雷沙吉兰是103倍。其对MAO-B 的抑制作用是可逆的，停药后8 小时即可完全恢复生理功能。多项关于沙芬酰胺的随机、双盲对照试验显示，每天服用50-100 mg 沙芬酰胺可以有效控制帕金森病症状，患者统一帕金森病评定量表的得分相比安慰剂组显著上升。另外，有研究表示沙芬酰胺缓解帕金森病 症状的机制不仅仅是对MAO-B 的抑制，其还有许多额外的作用机制，比如：抑制谷氨酸盐释放和抑制钠子离通道开放等，其他机制尚未明确，有待今后进一步深入研究。

3.2 含氮杂5元环类MAO-B 抑制药物

3.2.1 吡咯类MAO-B 抑制药物据文献报道，在吡咯类MAO-B 抑制药物构效关系中，吡咯类衍生物及其相关的胺醇类化合物都具有抑制MAO-B 的活性。

3.2.2 吡唑类MAO-B 抑制药物据文献报道，含3，5-二苯基吡唑结构的化合物对MAO-B 抑制作用强且可逆，当吡唑N1位H 被苯甲酰基或氨甲硫酰基取代则选择性降低。咪唑2 位取代物的活性较高（IC50为3.63μmol/L），而化合物选择性较好（SI 为31.05）。

3.2.3 噻唑类MAO-B 抑制药物据文献报道，2-肼基-4-间甲氧苯基噻唑衍生物对MAO 具有较好的不可逆性抑制作用。对MAO-B 具有较好的抑制作用。

3.2.4 吲哚类MAO-B 抑制药物吲哚为苯并吡咯共平面的化合物，广泛存在于自然界，含吲哚结构的天然产物已经成为数目最多的生物碱，具有重要的药理作用。例如， 吲哚的氧化物靛红就是一个可逆性的MAOID，对MAO-B 的选择性抑制作用强。靛红的5-取代或6-取代的苯乙烯基、苄氧或苯氧衍生物具有选择性且可逆的抑制剂。

3.3 黄酮类MAO-B 抑制药物黄酮系指以苯色酮环为基础的一大类酚类化合物。天然存在的黄酮可分为黄酮类、黄酮醇类和查尔酮等，其中黄酮类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环（A-环与B-环）通过中央三碳原子相互连接而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮。已知的黄酮类化合物已达8 000 多种，不仅能减少自由基的形成，而且能清除体内的自由基，以调节MAO 等各种酶的生物活性。有文献报道，3-苯基黄酮和3-苯基硫黄酮对MAO-B 具有较强的抑制作用。

3.4 香豆素类MAO-B 抑制药物香豆素化学名为2 H-1-苯并吡喃-2-酮，根据香豆素环上取代基的不同，可分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他种类香豆素。本类化合物广泛存在于自然界，并分布在芸香科、伞形科、茄科和豆科等多种高等植物中，具有抗MAO、抗乙酰胆碱酯酶、抗肿瘤、抗氧化和抗炎等作用。1

目前MAO 抑制药物在治疗抑郁症、抗帕金森病和阿尔茨海默病中具有不可替代的重要作用。为此，不断设计合成研究各种新型结构的MAOID，以便能找到适合临床应用、副作用小、可逆以及选择性强的MAOID，更好地用于治疗各类神经退行性变疾病。