[科普中国]-钙通道阻滞剂

钙通道阻滞药(calcium channel blockers)又称钙拮抗药(calcium antagonists)，是一类能选择性地阻滞Ca2+经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。临床上常用的钙通道阻滞药主要包括苯烷胺类(如维拉帕米verapamil等)、二氢吡啶类(如硝苯地平nifedipine等)和地尔硫卓类(如地尔硫卓diltiazem等)。维拉帕米是最早发现的钙通道阻滞药。1967年德国Fleckenstein等发现维拉帕米对心脏的作用与溶液中去掉Ca2+后作用相似，能降低心脏的收缩性，而不影响膜电位的变化和幅度，故称之为钙拮抗药。自此大量的钙通道阻滞药便开始应用于临床。

一、细胞内Ca2+的作用与来源在体内Ca2+广泛参与组织细胞的生物反应，总结一下主要有以下几个方面：

①肌肉（包括骨骼肌、心肌、各种平滑肌）的收缩。

②自律性细胞的自律性动作电位的形成。

③各种腺体的分泌。

④血小板的聚集、释放、收缩、胞排。

⑤肥大细胞的释放反应（脱颗粒）；多型核白细胞的运动、溶酶体酶的释放。

⑥神经递质的释放。

⑦大多组织在受损伤时，细胞内Ca2+增加，这种状态叫做Ca2+超载或Ca2+超负荷，Ca2+超负荷进一步加重细胞的损伤。

许多组织细胞要产生生物反应需要胞浆内的游离Ca2+浓度升高到一定水平，由于这些钙离子可使细胞激动，故又称激动钙(activator calcium)。细胞静息时，细胞浆内游离Ca2+ 的浓度小于1μmol/L，细胞外液约为1.5mmol/L。激动钙的来源主要有三：①经电位依赖性慢通道(potential dependent calcium channel, PDC)跨膜内流；②经受体操纵性钙通道(receptor-operated calcium channel, ROC)内流；③从细胞内贮存或结合部位释放。此三种来源常相互影响。细胞外高钾使细胞膜去极化，主要通过打开PDC，使细胞外钙离子经PDC跨膜内流，进而引起生物效应。生物活性物质，如去甲肾上腺素、组织胺、五羟色胺等可打开ROC，同时也可以通过改变细胞膜电位，继而打开PDC。经PDC和ROC 进入细胞的钙离子可通过钙引起的钙释放机制(CICR)促进细胞内钙的释放。

激动钙须和“钙结合蛋白”结合，然后经过一系列过程，最终使细胞出现生物效应。因此，凡是能阻止细胞内激动钙增加或妨碍激动钙与细胞内“钙结合蛋白”结合的药物，都可认为具有钙拮抗作用。经典的狭义的钙拮抗药是指能选择性阻滞钙离子经电位依赖性通道跨膜内流的药物，其代表药物有硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓。

二、钙通道的类型和结构受体调控的钙通道(ROC，RECEPTOR OPERATED CALCIUM CHANNEL)

电压依赖的钙通道(VDC,voltage dependent calcium channel),根据其电导值及动力学特性的不同又分为L-、N-、T-、P-、Q-、R-型。心血管系统以L-、T-型为主。钙拮抗药主要作用于L-型。

L-型钙通道由α1、α2、β、γ、δ五个亚单位组成。其中α1为功能亚单位，有四个重复结构域(domain),每域含6个跨膜片段，分别为S1-S6。S4为钙通道的电压敏感区S5-S6之间形成小孔供Ca2+通透。

三、钙拮抗药的基本概念与作用机制钙拮抗药(calcium antagonists)是六十年代发展起来的具有重要理论意义和实用价值的一类新药。起初，钙拮抗药狭义指那些选择性阻滞Ca2+经电位依赖性慢通道跨细胞膜内流的药物，其代表药物有维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓等。尽管它们的化学结构不同，但均能阻滞细胞外钙离子经细胞膜上的慢通道（因经此通道进入细胞内的离子绝大多数情况下是钙离子，故又称钙通道）进入细胞。随着研究的不断深入，钙拮抗药概念渐渐扩大，人们喜欢把能抑制Ca2+跨膜内流的药物时髦地冠以钙拮抗药的名称。钙拮抗药一般指对细胞内的Ca2+所引发的生物效应无明显抑制作用，也不显著影响细胞内钙离子释放的药物，而是选择性阻滞细胞膜钙通道，阻抑细胞外Ca2+内流，减少细胞内可利用Ca2+而发挥作用，属钙利用提起拮抗药。因此，本类药物又被叫做钙通道阻断药(calcium channel blockers)、钙内流阻滞药(calcium entry blockers)、钙内流抑制药(calcium entry inhibitors)。

四、钙拮抗药的分类钙拮抗药的化学结构迥异，药理作用也不尽相同。随着研究的不断深入，被称为钙拮抗药的药物日益增多，为了合理用药，世界卫生组织把钙拮抗药归纳为选择性和非选择性钙拮抗药两大类；又根据其化学结构和药理作用不同，将钙拮抗药进一步分为六类。

1．钙通道选择性阻滞药

I类 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs)：维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil) 等。

II类 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)等。

III类 地尔硫卓类(benzothiazepines, BTZs)：地尔硫卓(diltiazem)、克仑硫卓(clentiazem)、二氯夫利(diclofurine)等。

2．钙通道非选择性阻滞药

IV类 氟桂利嗪类：氟桂利嗪(flunarizine)、桂利嗪(cinnarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)等。

V类 普尼拉明类：普尼拉明(prenylamine)等。

VI类 其他：哌克昔林(perhexiline)等。

按照药物的研发轨迹及作用特点不同，也可将钙通道阻滞药分为三代：

第一代 代表药有verapamil、nifedipine、diltiazem。其疗效稳定，不良反应少，在抗心律失常、抗高血压及防治心绞痛方面被广泛应用。

第二代 代表药有felodipine、nicardipine、nitrendipine、nimodipine等。该类药物在二氢吡啶结构基础上发展起来，具有高度的选择性，其性质稳定，疗效确切。

第三代 代表药有pranidipine、amlodipine、bepridil等。该类药物除了具有高度的血管选择性外，兼有t1/2长、作用持久的特点。