[科普中国]-抗痛风药

抗痛风药是一类通过抑制尿酸的合成、抑制尿酸在肾小管的重吸收或促进尿酸排泄而产生治疗作用的药物。抗痛风药目前品种不多，针对痛风的不同临床阶段可分为控制急性关节炎症状和抗高尿酸血症两大类药物。

1 概述痛风是因血尿酸增高及尿酸盐结晶在关节和组织沉积而引起的一组综合征，它包括关节炎、痛风石、泌尿道尿酸性结石及痛风性肾病等。引起痛风的原因为体内嘌呤代谢的最终产物—尿酸过剩，高于正常值。这可因尿酸氧化酶（或尿酸酶）的缺乏使尿酸不能被氧化而增多；亦可因肾脏功能不全使尿酸排泄减少，两者均可造成高尿酸血症。

2 抗痛风药的分类针对痛风的不同临床阶段，抗痛风药可分为控制急性关节炎症状和抗高尿酸血症两大类药物。控制痛风性关节炎症状的药物主要包括秋水仙碱、非甾体类抗炎药和糖皮质激素等；抗高尿酸血症类药物主要包括抑制尿酸生成药（如别嘌醇）和促进尿酸排出药（如苯溴马隆和丙磺舒等）。

2.1控制急性关节炎症状类药物秋水仙碱（Colchicine）

【适应证】适用于痛风性关节炎的急性发作、预防复发性痛风性关节炎的急性发作、家族性地中海热。

【药理】（1）药效学：①与中性白细胞微管蛋白的亚单位结合而改变细胞膜功能，包括抑制中性白细胞的趋化、黏附和吞噬作用；②抑制磷脂酶A2，减少单核细胞和中性白细胞释放前列环素和白三烯；③抑制局部细胞产生IL-6等，从而达到控制关节局部的疼痛、肿胀及炎症反应。秋水仙碱不影响尿酸盐的生成、溶解及排泄，因而无降血尿酸的作用。（2）药动学：口服后在胃肠道迅速吸收，蛋白结合率低，仅为10%~34%，服药后0.5~2小时血药浓度达峰值。口服2mg的血药峰值为2.2ng/ml。本品在肝内代谢，从胆汁及肾脏排出，原形及代谢物主要从粪便排出，10%~20%经肾排泄。肝病患者从肾脏排泄增加。停药后药物排泄持续约10天。急性痛风于口服后12~24小时起效，90%的患者在服药24~48小时疼痛消失。

【不良反应】与剂量大小有明显相关性，口服较静脉注射安全性高。常见不良反应包括：①胃肠道症状；②肌肉、周围神经病变；③骨髓抑制；④休克；⑤影响生育；⑥静脉炎、蜂窝织炎；⑦致畸；⑧其他：脱发、皮疹、肝损伤及发热等。

【禁忌症】①孕妇及哺乳者禁用；②对本品过敏者禁用；③骨髓增生低下，及肝肾功能不全者禁用。

【注意事项】①由于对秋水仙碱治疗痛风的疗效和危险性的认识尚不一致。因此，在选用本品时一定要慎用，尽量避免静脉注射和长期口服给药。即使在痛风发作期也不要静脉和口服途径并用；②对老年人及肝肾功能有潜在损害者应减少剂量；③秋水仙碱可抑制细胞的正常分裂，对胎儿有致畸作用。服药父母必须在停药数月后方能妊娠；④消化性溃疡、炎症性肠炎、心功能不全者慎用；⑤患者在服药期间必须进行血常规及肝肾功能的定期监测。

【药物相互作用】①本品可导致可逆性的维生素B12吸收不良；②本品可使中枢神经系统抑制药增效，拟交感神经药的反应性加强；③本品可降低口服抗凝药、降压药的作用，合用时需调整剂量。

【用法与用量】口服。急性期成人常用量为：①一次1mg，一日3次，症状缓解后酌情减量，或②每1~2小时服0.5~1 mg，直到关节症状缓解，或出现腹泻或呕吐。治疗量24小时内不宜超过6mg，并在48小时内不需服本品。以后每日量为0.5~1.5mg，分次服用，共7~14日。

2.2抗高尿酸血症类药物2.2.1****抑制尿酸生成药

别嘌醇（Alloprinol）

【适应证】①原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；②反复发作和慢性痛风者；③痛风石；④尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病；⑤伴有肾功能不全的高尿酸血症。

【药理】（1）药效学：本品为黄嘌呤氧化酶抑制药，是目前唯一能抑制尿酸合成的药物。别嘌醇及其代谢产物氧嘌醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。（2）药动学：口服本品后在胃肠道内吸收80~90%，在肝脏内约70%代谢为有活性的氧嘌呤醇，两者都不能和蛋白结合。别嘌呤醇1~2小时血药浓度达峰值，t1/21~3小时。其代谢产物氧嘌呤醇5.2~6.5小时血药浓度达峰值，t1/214~28小时。肾功能损害者t1/2大大延长。用药量的70%左右以氧嘌呤醇、10%以别嘌醇由肾脏排泄，其余由肠道排出。并用促尿酸排泄药可促进氧嘌呤醇的排泄。但肝肾功能减退者，排出量减少。24小时血尿酸浓度就开始下降，而在2~4周时下降最为明显。

【不良反应】发生率为5%~20%，其中约有半数需停药，停药后一般均能恢复正常。常见不良反应包括：①皮疹：可呈瘙痒性丘疹或荨麻疹；②胃肠道反应：包括腹泻、恶心、呕吐和腹痛等；③白细胞减少或血小板减少或贫血；④周围神经炎；⑤其他：脱发、头痛、嗜睡、眩晕、乏力、发热、淋巴结肿大、肝毒性、间质性肾炎及过敏性血管炎等；⑥国外曾报道数例患者在服用本品期间发生原因未明的突然死亡。

【禁忌症】①孕妇及哺乳者禁用；②对本品有过敏史者禁用。

【注意事项】①本品必须由小剂量开始，逐渐递增至有效量维持正常血尿酸和尿尿酸水平。以后逐渐减量，用最小有效量维持较长时间；②与排尿酸合用可加强疗效；③本品促使尿酸结晶重新溶解时可再次诱发并加重关节炎急性期症状，故不可用于痛风性关节炎的急性发作期；④用药前及用药期间要定期检查血尿酸及24小时尿尿酸水平，以此作为调整药物剂量的依据；⑤有肝、肾功能损害者及老年人应慎用，并减少每日用量；⑥用药期间应定期检查血象及肝肾功能。

【药物相互作用】①乙醇、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、吡嗪酰胺或噻嗪类利尿药均可增加血清中尿酸含量。本品与上述药物同用或饮酒就会降低其控制痛风和高尿酸血症的效力，应用本品要注意用量的调整。对高血压或肾功能差的患者，本品与噻嗪类利尿药同用时，有发生肾功能衰竭及出现过敏的报道；②与氨苄西林同用时，皮疹的发生率增多，尤其在高尿酸血症患者；③与抗凝药如双香豆素、茚满二酮衍生物等同用时，后者的效应可加强，应注意调整剂量；④与硫唑嘌呤或硫嘌呤同用时，因酶的氧化受阻更显著，用量一般要减少1/4~1/3；⑤与环磷酰胺同用时，对骨髓的抑制可更明显；⑥与尿酸化药同用时，可增加肾结石形成的可能。

【用法与用量】口服。①成人：初次剂量一次口服50mg，一日1~2次，以后每周可递增50~100mg，至一日200~300mg，分2~3次服。每2周测血和尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量，如仍高可再递增。但一日最大量一般不超过600mg。维持量：一次100~200mg，一日2~3次。 ②儿童：6岁以下每次50mg，6~10岁每次100mg，一日1~3次。

2.2.2****促进尿酸排出药

2.2.2.1****丙磺舒（Probenecid）

【适应证】适用于发作频繁的痛风性关节炎伴高尿酸血症者及痛风石，但必须：①肾小球滤过率>50~60 ml/min；②无肾结石或肾结石史；③酸性尿不强；④不服用水杨酸类药物者。

【药理】（1）药效学：本品可抑制近端肾小管对尿酸盐的重吸收，使尿酸排出增加，从而降低血尿酸浓度，减少尿酸沉积。（2）药动学：口服后吸收迅速而完全。蛋白结合率为65~90%，主要与白蛋白结合。本品在肝内代谢为成羧化代谢物及羟基化合物，这些代谢物均具有促尿酸排泄的活性。代谢物主要经肾排出，在24~48小时中约有5~10%的给药量以原形由尿排出。在肾功能下降时，本品的促尿酸排泄作用明显减弱或消失。

【不良反应】①胃肠道症状：如恶心、呕吐等。偶有引起胃溃疡。②可促进肾结石形成，故必须保证尿pH值在6.0~6.5，大量饮水并同服枸橼酸钾，以防止形成肾结石。③呼吸困难、发热、皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应；④偶引起白细胞减少，骨髓抑制及肝坏死等少见不良反应。

【禁忌症】①有磺胺药过敏史及对本品过敏者禁用；②肾功能不全者，尤其是肾小球滤过率低于30ml/min者；③2岁以下儿童禁用。

【注意事项】①本品与磺胺有交叉过敏反应，包括1、皮肤瘙痒及发热等，但少见。②老年人、伴肿瘤的高尿酸血症、肝功能不全、活动性消化性溃疡或有消化性溃疡病史及肾结石者不宜服用。③痛风性关节炎急性发作期症状尚未控制时不宜用本品。④服用本品时应保持摄入足量水分（2500ml左右/日），保持尿流通畅，防止形成肾结石，必要时同时服用枸橼酸钾。⑤服用本品期间不宜服用水杨酸类制剂。⑥定期检测血和尿pH值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。⑦根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量。原则上以最小有效量维持较长时间。

【药物相互作用】①应用本品时可抑制肾小管对青霉素、吲哚美辛、萘普生及氨苯砜的排出，使它们的血药浓度增高而加大毒性；②本品与水杨酸盐和阿司匹林并用时可抑制本品的排尿酸作用。③本品可影响利福平和肝素的代谢，使后者的毒性增大。④有痛风石的患者同时使用本品与别嘌醇时，本品可加速别嘌醇的排出，而别嘌醇则可延长本品的半衰期。因此别嘌醇的有效剂量需适当增高，而本品发挥的疗效则有所增加。⑤利尿药可增加血尿酸浓度，与本品同时用需调整本品剂量。⑥与甲氨蝶呤同用可使甲氨蝶呤血药浓度增高，毒性加大。⑦与磺胺同用时使磺胺排出减慢，血浓度升高。⑧与口服降糖药同用时，使降糖药的效应增强。

【用法与用量】口服。成人常用量：治疗痛风，开始一次口服0.25g，一日2次，共1周；以后一次口服0.5g，一次2次；1周后可增至0.5~1.0g，一日2次，一日最大剂量2.0g。老年患者因肾功能减退，用量应适当减少。

2.2.2.2****苯溴马隆（Benzbromarone）

【适应证】本品为强有力的促尿酸排泄药，适用于反复发作的痛风性关节炎伴高尿酸血症及痛风石。

【药理】（1）药效学：其作用机制与丙磺舒相似，即抑制肾小管对尿酸的重吸收而达到降低高尿酸血症和组织中尿酸结晶的沉着，亦可促进尿酸结晶的重新溶解。本品促尿酸排出的作用比丙磺舒强，并与丙磺舒有协同作用。（2）药动学：本品口服吸收好。口服本品50~100mg，吸收约50%，其余以原形从粪便中排出。由于在肠内排泄，此药亦可用于血肌酐值5mg/100ml的肾功能不全者。口服100mg，6小时血药浓度达峰值，而在6~12小时稍降，其蛋白结合率为99%。本品在肝脏代谢，其代谢物为有效型。服药24小时血中尿酸降为服药前的66.5%。在肝内去溴离子后以游离型或结合型主要从胆汁排出，其次从粪便排出，少部分从尿液排出。

【不良反应】①胃肠道反应：恶心、腹泻及腹部不适等。②引起肾结石形成和肾绞痛。③偶见粒细胞减少，激发关节炎急性发作。以上不良反应都不常见。其他如发热、皮疹和肝肾功能损害则更为少见。

【禁忌症】对本品过敏者。肾结石者（肾小球滤过率130μmol/L者仍然有效，但必须保持每日尿量在2000ml以上。② 定期检测肾功能以及血尿酸和尿尿酸的变化。长期用药应定期检测肝功能。③必须在痛风性关节炎的急性症状控制后方可应用本品。

【药物相互作用】①本品的促尿酸排泄作用可因水杨酸盐、吡嗪酰胺等拮抗而减弱。②本品可增强口服抗凝药的作用，故合用时应调整后者剂量。

【用法与用量】口服。成人常用量。由小剂量开始，一次25mg，一日1次，无不良反应可逐渐递增至一日100mg。早餐后服，同时加服碳酸氢钠一日3g。

2.3其他抗痛风药非布司他（Febuxostat）

非布司他为选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，可通过降低血尿酸盐浓度而发挥作用，是一种治疗痛风的新药。临床研究表明非布司他在治疗高尿酸血症及其引起的痛风方面具有良好的疗效及安全性。与别嘌醇相比，非布司他可快速降低血尿酸水平，尤其对于存在轻中度肾功能不全的患者无需调整剂量，且无明显不良反应。

【适应证】适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗

【不良反应】①个别患者可能出现贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少嗜中性白血球减少症、全血细胞减少症、脾大、血小板减少症。②心绞痛、心房纤维性颤动、心杂音、ECG异常、心悸窦性心动过缓、心动过速。③耳聋、耳鸣、眩晕和视力模糊。④腹胀、腹痛、便秘、口干燥、消化不良、肠胃气胀等。

【禁忌症】本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。

【注意事项】在服用非布司他的初期，经常出现痛风发作频率增加。这是因为血尿酸浓度降低，导致组织中沉积的尿酸盐活动引起的。为预防治疗初期的痛风发作，建议同时服用非甾体类抗炎药或秋水仙碱。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止非布司他治疗。应根据患者的具体情况，对痛风进行相应的治疗。

【药物相互作用】①非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂。根据一项在健康受试者上开展的药物相互作用研究，非布司他可改变茶碱（黄嘌呤氧化酶的一种底物）在人体内的代谢。因此，非布司他与茶碱联用时应谨慎。尚无非布司他与其他通过黄嘌呤氧化酶代谢的药物相互作用的研究。由于非布司他可抑制黄嘌呤氧化酶的活性，进而使得一些经黄嘌呤氧化酶代谢的药物在血浆中的浓度升高，从而导致中毒。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗的患者。②基于在健康受试者体内进行的药物相互作用研究，非布司他与秋水仙碱、萘普生、吲哚美辛、氢氯噻嗪、华法林、地昔帕明合用时无显著的相互作用。因此，非布司他可与这些药物联用。

【用法及用量】非布司他片的口服推荐剂量为40 mg或80 mg，每日一次。推荐非布司他片的起始剂量为40 mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl（约360μmol/L），建议剂量增至80mg，每日一次。2

3 抗痛风药用药指南3.1 痛风急性发作期，推荐及早（一般在24h内）进行抗炎止痛治疗（推荐级别：2B）

痛风急性发作期，及早（24h以内）有针对性地使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱和糖皮质激素可有效抗炎镇痛，提高患者生活质量。

3.2 痛风急性发作期，推荐首先使用NSAIDs缓解症状（推荐级别：1B）

痛风急性发作时，首先考虑缓解患者的临床症状。目前仅有间接证据比较不同非选择性NSAIDs治疗痛风的相对疗效与安全性。选择性环氧化酶2（COX-2）抑制剂能更有针对性地抑制COX-2，减少胃肠道损伤等副作用，可用于有消化道高危因素的患者。

3.3 痛风急性发作期，对NSAIDs有禁忌的患者，建议单独使用低剂量秋水仙碱（推荐级别：2B）

高剂量秋水仙碱（4.8~6.0 mg/d）能有效缓解痛风急性期患者的临床症状，但其胃肠道不良反应发生率较高，且容易导致患者因不良反应停药。低剂量秋水仙碱（1.5~1.8 mg/d）与高剂量秋水仙碱相比，在有效性方面差异无统计学意义；在安全性方面，不良反应发生率更低。低剂量秋水仙碱48h内用药效果更好。

3.4 痛风急性发作期，短期单用糖皮质激素，其疗效与安全性与NSAIDs类似（推荐级别：2B）

对急性痛风患者短期单用糖皮质激素（30mg/d，3d）可起到与NSAIDs同样有效的镇痛作用，且安全性良好，特别是对NSAIDs和秋水仙碱不耐受的急性发作期痛风患者。

3.5 对急性痛风关节炎频繁发作（>2次**/**年），有慢性痛风关节炎或痛风石的患者，推荐进行降尿酸治疗（推荐级别：1B）

降尿酸治疗的目标是预防痛风关节炎的急性复发和痛风石的形成，帮助痛风石溶解。将患者血尿酸水平稳定控制在360 μmol/L（6 mg/dl）以下，有助于缓解症状，控制病情。有研究表明，别嘌醇、苯溴马隆、别嘌醇联合苯溴马隆、非布司他、聚乙二醇重组尿酸酶（尚未在我国被批准上市）通过降低尿酸，可以减少痛风石。

3.6 痛风患者在进行降尿酸治疗时，抑制尿酸生成的药物，建议使用别嘌醇（推荐级别：2B）或非布司他（推荐级别：2B）；促进尿酸排泄的药物，建议使用苯溴马隆（推荐级别：2B）

对抑制尿酸生成的药物，非布司他在有效性和安全性方面较别嘌醇更具优势。对促进尿酸排泄的药物，苯溴马隆和丙磺舒均可用于慢性期痛风患者。苯溴马隆在有效性和安全性方面优于丙磺舒。使用别嘌醇时，应从低剂量开始，肾功能正常者起始剂量为0.1 g/d，肾功能不全时剂量应更低，逐渐增加剂量，密切监视有无超敏反应出现。使用苯溴马隆时，应从低剂量开始，过程中增加饮水量，碱化尿液，避免与其他肝损害药物同时使用。医生应根据患者具体情况，有针对性的使用以上降尿酸药物，并在用药过程中警惕可能出现的肝、肾毒性和其他副反应。

3.7 对合并慢性肾脏疾病的痛风患者，建议先评估肾功能，再根据患者具体情况使用对肾功能影响小的降尿酸药物，并在治疗过程中密切监测不良反应（推荐级别：2C）

慢性肾功能受损会影响降尿酸药物的半衰期和排泄期间，对药物代谢动力学产生影响，进而影响降尿酸药物的有效性和安全性。较高的血尿酸水平及尿酸盐沉积会影响肾功能。抑制尿酸生成的药物（别嘌醇和非布司他）和促进尿酸排泄的药物（苯溴马隆）均可降低肾小球尿酸负荷。别嘌醇用于肾功能不全患者时起始剂量应降低，逐渐增加剂量，密切监测有无超敏反应发生。非布司他应用轻中度肾功能不全的患者时，无需调整剂量。促尿酸排泄的药物慎用于存在尿酸性肾结石的患者和重度肾功能不全的患者。

3.8 痛风患者在降尿酸治疗初期，建议使用秋水仙碱预防急性痛风关节炎复发（推荐级别：2B）

痛风患者在降尿酸治疗初期，预防性使用秋水仙碱至少3~6个月可减少痛风的急性发作，小剂量秋水仙碱安全性高，耐受性好。34