[科普中国]-逆转录酶抑制剂

获得性免疫缺陷综合征（艾滋病，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的严重传染性疾病。HIV是一种逆转录病毒，其逆转录过程就是在病毒逆转录酶的作用下，以病毒RNA为模板合成前病毒DNA的过程。病毒逆转录酶在病毒生命周期中的独特功能使其成为抗病毒治疗的重要靶点1。逆转录酶抑制剂能够特异性作用于病毒逆转录酶，抑制其活性，从而治疗艾滋病。

一、概述逆转录酶（RT）早于1964年发现，在结构上逆转录酶由两个亚基α和β组成，α亚基的分子量为6.2万，β亚基的分子量为9.5万。在功能上，逆转录酶具有DNA聚合酶、内切酶和类似RNaseH活性；同时具有结合t-RNA和解开DNA-DNA或RNA-DNA的活性。逆转录酶在宿主细胞内有3个基因表达为多蛋白，与普通的DNA聚合酶一样，在合成DNA时也需要引物，其所需的引物一般为t-RNA。

核苷酸类HIV逆转录酶抑制（NRTI）剂起源于上世纪90年代，1987年第1个对抗人体免疫缺陷病毒和治疗获得性免疫缺乏综合征即艾滋病的药物齐多夫定(AZT)问市，开创了化学药物治疗AIDS先驱，为当时束手无策的AIDS者带来一丝期盼。此后，核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂（NRTI）和非核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂（NNRTI）、HIV蛋白酶抑制剂（PI）的研发如雨后春笋，发展趋势迅猛，速度排序为抗病毒药之首。

迄今已约有100多种新药加盟，包括地丹诺辛(ddI)、扎西他宾(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦(ABC)、泰诺福韦(TNF)、恩曲他滨(ETB)等。

二、逆转录酶抑制剂的作用NRTI均为DNA的天然底物的衍生物,其中AZT和d4T为脱氧胸苷的类似物；ddC和3TC为脱氧胞苷的类似物；ddI和TNF为脱氧腺苷的类似物；ABC为脱氧鸟苷的类似物,均需在细胞内转化为活性的三磷酸衍生物,通过胸苷激酶、胸苷酸激酶的磷酸化作用,形成活化型三磷酸体(AZTTP)。AZTTP为HIV-RT底物竞争性抑制剂,抑制病毒RT的活性；脱氧胸苷三磷酸代替病毒的DNA,使病毒DNA链中止增长从而阻碍病毒繁殖。此外,由于NRTI在结构上3′缺乏羟基,当结合于到前病毒DNA链的3′末端时,不能再进行5′—3′磷酸二酯键的结合,终止病毒DNA链的延长和复制2。

三、逆转录酶抑制剂的分类**1.**核苷类逆转录酶抑制剂

上市的HIV-1核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)按结构可以分为三类3**:**

(1)2',3'-二脱氧核苷类在糖基部分被修饰,包括:AZT,d4T和ABC；

(2)2',3'-二脱氧核苷类在糖基部分没有被修饰,包括:ddI和ddC；

(3)2',3'-二脱氧核苷类的L型对映体,包括:3TC。

分析这7个已上市的HIV-1NRTIs可发现:

(1)不良反应比较严重。相比较而言,AZT,Abacavir,ddI和ddC的不良反应较为严重,d4T和3TC的不良反应较轻；

(2)单独使用时,病毒很快产生耐药性,联合使用则大大延缓了病毒耐药性的产生,甚至会出现协同效应。

**2.**非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)

NNRTIs是一类在结构上差异较大,但作用机制相似的化合物。它们都结合于HIV-1RT上一个非底物结合的变构部位,形成一种蝴蝶状的构型,这一构型正好嵌入到RT上变构部位的袋状结构中。NNRTIs对RT的抑制剂为非竞争性抑制。

通过与NRTIs作比较,可以发现NNRTIs的优点在于:

对细胞的毒性很小,在极低的浓度也能抑制HIV-1的复制；

缺点在于:易使HIV-1RT产生突变,形成抗性,因而限制了NNRTIs抗病毒潜力的发挥。在体外研究和临床试验中,已经发现针对每一种非核苷类药物出现了特定的抗性突变,而K103N是一种普遍存在的突变。

已上市的HIV-1NNRTIs有三个:

奈韦拉平(Nevirapine,Viramune),地拉韦定(Delavirdine,Rescriptor)和依非韦伦(Efavirenz,Sustiva)。

分析它们可发现:

(1)Nevirapine,Delavirdine和Efavirenz在人体内都能被很好的吸收,没有食物禁忌,而且Nevirapine和Efavirenz还能进入脑脊液中；

(2)Efavirenz和Nevirapine都有很长的半衰期,这可以减少患者的服药量；

(3)由于NNRTIs在RT上的结合部位是一致的,因而发生突变的RT可以对几乎所有的NNRTIs形成交叉抗性；

(4)与NRTIs和PIs相比,NNRTIs只有较少的不良反应。

**3.**核苷酸类逆转录酶抑制剂

已上市的核苷酸类HIV-1RTIs：

替诺福韦(Tenofovirdisoproxilfumarate)即Bis(POC)-PMPA(商品名:Viread)于2001年被美国FDA批准上市,是目前唯一上市的核苷酸类HIV-1RTIs。它通过增加亲脂性克服了母体药物PMPA低的口服生物利用度。

药动学研究显示:

小鼠和狗的Bis(POC)-PMPA的口服生物利用度分别为20%和30%,比PMPA有10倍的增加。Ⅲ期临床试验检测出Bis(POC)-PMPA具有很好的药理学效果(不仅包括它单独使用时,而且包括与其它已上市的抗病毒药物联合使用时)。PMPA即9-R-(2-膦酰甲氧丙基)腺嘌呤。

体内试验说明:

它具有广泛的敏感度,并且对AZT和3TC产生抗性的普通病毒株不产生交叉耐药性。PMPA被细胞内的激酶磷酸化为二磷酸酯。它的抗HIV活性是由于其二磷酸酯结合进入病毒的DNA中,引起链的终止。

四、逆转录酶抑制剂的临床应用评价1.减少HIV-1病毒载量

2.增加CD4+淋巴细胞计数

3.调整耐药患者的抗病毒治疗失败

4.调整出现不良反应的治疗

五、逆转录酶抑制剂的合理应用(1)对于抗病毒治疗失败者,病毒反弹缘于患者的依从性差和对药物的耐受性,因此及时应用其他逆转录酶抑制剂更换,为选择适宜的替代药,确定药物相关不良反应是由哪种药所致尤为重要。

(2)鉴于对胎儿的安全性数据尚不充分,逆转录酶抑制剂对幼、婴儿可能有不利的影响,并通过乳汁分泌,因此对妊娠、哺乳期妇女慎用；对儿童不推荐应用；对过敏者禁用。

(3)逆转录酶抑制剂对肝、肾、心脏功能不全者慎用；有肝脏毒性、引起AST、ALT、乳酸脱氢酶升高4；肾功能不全者(肌酐清除率>30mlmin)慎用；晚期肾病(肌酐清除率