[科普中国]-酪氨酸激酶抑制剂-

酪氨酸激酶抑制剂（英文缩写TKI）为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。

酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开发为数种抗肿瘤药物。

一、简介酪氨酸激酶（Tyrosinekinase）是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。

二、作用机制酪氨酸激酶抑制剂主要通过抑制细胞信号转导而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进细胞凋亡。1

例如目前临床上最常用的针对BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶小分子抑制剂（small molecule TKI），包括第一代药物伊马替尼，第二代药物达沙替尼（施达赛）和尼罗替尼。酪氨酸激酶抑制剂主要通过抑制BCR-ABL融合蛋白，从而发挥抗白血病作用。

三、酪氨酸激酶抑制剂的优势酪氨酸激酶抑制剂具有高选择性，副作用少1。已上市药物已经在慢性粒细胞白血病、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种疾病的治疗中显示出其较传统治疗药物的优越性，部分已经成为治疗肿瘤的一线用药。

第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼，自2006年美国FDA批准至今，已在全球42个国家获批用于慢性髓性白血病（CML）及费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗（一线及二线治疗）。2011年9月7号国家食品药品监督管理局（CFDA）批准施达赛用于各期慢性髓性白血病的二线治疗。

四、缺点大多数信号转导抑制剂只是抑制肿瘤生长，不能彻底杀死肿瘤细胞，因此，从目前的研究情况看，此类抑制剂应与常规化疗、放疗联合以达到更好的疗效。细胞含有复杂的信号转导通路，即使抑制了肿瘤细胞的某些信号途径，另外一些途径仍可以转导信号，并可能产生代偿性而上调，影响治疗效果，所以，抑制信号转导的抗肿瘤策略也应该多途径、多靶点联合用药，可能会取得更好的效果，从长期用药着眼，采用联合疗法也可以降低抗药性。2

五、发展现状抑制剂已成为世界抗肿瘤研究的热点领域, 国际上各大研究机构，制药集团都非常重视以酪氨酸激酶为靶点的药物研发，包括发展小分子酪氨酸激酶抑制剂, 酪氨酸激酶的特异性单克隆抗体以及反义寡核苷酸等。目前已有余种抑制剂和抗体进入Ⅰ-Ⅲ期临床试验阶段，个别的已经上市。

多靶点药物可以抑制多条信号通路或一条信号通路中的多个分子，大量临床研究证实，该类药物对单靶点抑制剂耐药的肿瘤有效。近几年，美国批准了多个低分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市，具体有伊马替尼、索拉非尼、苏尼替尼苗、拉帕替尼、达沙替尼。有报道称，已观察到接受伊马替尼治疗的患者，其癌细胞中BCR-ABL及血小板衍化生长因子受体激酶结构域发生耐药突变。苏尼替尼扩大研究共纳入36个国家的4000例患者，其安全性方面的亚组分析显示，本品组治疗相关的不良反应主要为腹泻、疲乏、恶心等，基本可以耐受。

随着现代分子生物学技术的发展以及对酪氨酸激酶的结构的清楚认识，所谓基因治疗药横空出世。基因治疗的主要方法有：基因置换或补充反义寡核苷酸下调癌基因表达，RNA干扰（转录后水平的基因沉默）；细胞因子基因导入效应细胞药物敏感基因疗法和多药耐药基因疗法肿瘤基因工程疫苗等等。2

六、展望以酪氨酸激酶抑制剂为例，从细胞信号转导途径研究开发抗肿瘤药物是未来一段时间内的热点，充满了艰辛、机遇和挑战。随着人们对细胞信号转导机制的认识日益深入，为合理设计抑制信号转导药物提供了理论基础，也有助于为人类战胜肿瘤明确方向。