[科普中国]-激动剂

激动剂（agonist）也称兴奋剂。能增强另一种分子活性、促进某种反应的药物、酶激动剂和激素一类的分子。激动剂是能增强另一种分子活性、促进某种反应的药物、酶激动剂和激素一类的分子。其与受体既有高亲和力，也有高内在活性，能与受体结合产生最大效应（Emax），也称完全激动剂1。

分类一般分为选择性的与非选择性的两种。选择性的只对某一种反应起促进作用，非选择性的对某一类反应起促进作用。

β受体激动剂（1）选择性β1受体激动剂，如多巴酚丁胺；选择性β2受体激动剂如沙丁胺醇、叔丁、喘宁等。β2受体激动剂通过与气道靶细胞膜上的β2受体结合，激活兴奋性G蛋白，活化腺苷酸环化酶，催化细胞内ATP转化为cAMP，细胞内的cAMP水平增加，进而激活cAMP依赖蛋白激酶（PKA），通过细胞内游离钙浓度的下降，肌球蛋白轻链激酶（MCLK）失活和钾通道开放等途径，最终松弛平滑肌。此外，β受体激动还可抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质，增强气道纤毛运动、促进气道分泌、降低血管通透性、减轻气道粘膜下水肿等，这些效应均有利于缓解或消除哮喘。

（2）非选择性的β受体激动剂，如异丙肾上腺素，作用于支气管β2肾上腺素受体，使支气管平滑肌松弛，抑制组胺等介质的释放；兴奋β1肾上腺素受体，增快心率、增强心肌收缩力，增加心脏传导系统的传导速度，缩短窦房结的不应期；扩张外周血管，减轻心（左心为著）负荷，以纠正低排血量和血管严重收缩的休克状态。

M受体激动剂如毛果芸香碱，其作为眼科降眼压药物已使用了一个多世纪，为延长药效和减少副作用，眼科界医生作了大量的研究工作。脂质体作为毛果芸香碱的缓释载药系统应用于青光眼的治疗，将由于其具有疗效好、副作用小、使用方便等特点，具有良好的开发前景2。

N受体激动剂如烟碱，其是烟草主要的生物碱，占总生物碱含量的90%左右，与抵御虫害密切相关，也是烟草和卷烟质量的一项重要指标。烟碱的积累是编码烟碱生物合成途径的结构基因协同表达的结果，而结构基因通常由COI1、JAZ、MYC-2等调节基因控制。目前已鉴定出参与烟碱和降烟碱生物合成、调控和转运的大多数基因3。

药例选择性β1受体激动剂多巴酚丁胺dobutamine

为人工合成品，化学结构与多巴胺相似，有旋光性，临床所用为消旋体。

【药动学】与多巴胺相似，口服后易被肠和肝破坏而失效，消除迅速，t1/2约2分钟，故一般用静脉滴注给药，达到稳态血药浓度的时间约10-12分钟。

【药理作用】多巴酚丁胺左旋体激动α1受体，右旋体拮抗α1受体，因而消旋体对α受体的作用被抵消，左旋体和右旋体均可激动β受体，且后者的作用强度是前者的10倍。多巴酚丁胺对血管上的β2受体影响小。因此消旋多巴酚丁胺作用的综合结果，主要表现为激动β1受体。与异丙肾上腺素相比，多巴酚丁胺的增强心肌收缩力作用比加快心率作用显著，较少引起心动过速，但静滴速度过快或浓度过高时，则引起心率加快。加快房室传导和心室内传导作用与异丙肾上腺索相似。

【临床应用】用于治疗各种不同原因引起的心肌收缩力减弱的心力衰竭，如急性心肌梗死并发的心力衮竭、扩张型心肌病、风湿性瓣膜病引起的心力衰竭、心脏直视手术后所致的低排血量综合征等，临床作为短期支持治疗。可增强心肌收缩力，增加心排出量和降低肺毛细血管楔压，使左室充盈压明显下降，同时不加快心率，有利于改善心功能，尚可继发性地促进排钠利尿，有利于消除水肿。在用于低排血量和心率慢的心力衰竭患者时，其改善左心室功能的作用优于多巴胺。

【不良反应及注意事项】有心悸、恶心、头痛、胸痛、气短等症状。如出现收缩压增加（多数增高10-20mmHg，少数升高50mmHg或更多），心率增快（多数在原来基础上每分钟增加5-10次．少数可增加30次以上）者，与剂量有关，应减量或暂停用药。因可加速房室传导，房颤患者用药后可能出现心室率增快，故用本药前先用地高辛，以免发生快速心室率反应。

【禁忌证】梗阻性肥厚型心肌病患者禁用。

非选择性的β受体激动剂异丙肾上腺素****isoprenaline

为人工合成品，由NA氨基上的氢原子被异丙基取代而成，药用为其盐酸盐。

【药动学】口服时，肠黏膜细胞即可将其破坏而失效；舌下含服因能舒张局部血管，少量可从舌下静脉丛迅速吸收；气雾剂吸入给药，吸收较快。吸收后主要在肝及其他组织中被COMT代谢，较少被MAO代谢，也较少被去甲肾上腺素能神经末梢摄取，因此作用时间较肾上腺素略长，t1/2约为2小时。原形及其代谢产物主要经肾排泄。

【药理作用】对α受体几乎无作用，对β1、β2受体均有强大激动作用。

（1）心脏：激动β1受体，产生强大的心脏兴奋作用，使心肌收缩力增强，心排出量增加，传导加快，心率加快，收缩期和舒张期均缩短。异丙肾上腺素兴奋心脏的作用比肾上腺素强，但主要兴奋窦房结，对异位起搏点的影响较弱，所以较少引起心室纤颤等心律失常。

（2）血管和血压：激动血管上的β2受体使骨骼肌血管显著舒张，对冠状血管也有舒张作用，对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱。由于心脏兴奋和外周血管舒张，使收缩压升高而舒张压略下降，大剂量静脉注射时，可引起明显的血压下降。

（3）支气管：激动支气管平滑肌β2受体，使支气管平滑肌松弛，还可抑制组胺等过敏介质的释放，解除支气管平滑肌的痉挛，扩张支气管，此作用比肾上腺素强。因为异丙肾上腺素的代谢贤具有β受体拮抗作用，所以长期反复使用，可致药效减弱。

（4）代谢：增加组织耗氧量；促进肝糖原分解，升高血糖作用较肾上腺素弱；促进脂肪分解，升高血中游离脂肪酸的作用与肾上腺素相似。

【临床应用】

（1）支气管哮喘急性发作：气雾剂吸入2-5分钟起效，作用维持0.5-2小时，舌下含服15-30分钟起效，作用维持约1小时。

（2）房室传导阻滞：舌下含服或静脉滴注给药，治疗Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞。

（3）心脏骤停：适用于心室自身节律缓慢，高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并发的心脏骤停，为防止因舒张压下降而降低冠脉灌注压，常与NA或间羟胺合用，作心室内注射。

（4）休克：在补足血容量的基础上，可用于中心静脉压高、心排出量低的感染性休克的治疗，但改善微循环作用不佳，同时异丙肾上腺素增加心肌耗氧量和心率的的作用对休克不利，目前临床已少用。

【不良反应及注意事项】常见不良反应有心悸、头晕，头痛；缺氧状态下的患者大剂量吸入异丙肾上腺素易因心肌耗氧量增加导致心律失常、诱发和加重心绞痛；哮喘患者长期滥用异丙肾上腺素可能引起猝死。用药过程中应注意控制心率。

【禁忌证】禁用于冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进患者。

M受体激动剂毛果芸香碱pilocarpine

该药又名匹鲁卡品，是从毛果芸香属植物中提出的生物碱。

【药理作用】能直接作用于副交感神经节后纤维（包括支配汗腺交感神经）支配的效应器官的M胆碱受体，尤其对眼和腺体作用较明显。

（1）眼：滴眼后可引起缩瞭、降低眼压和调节痉挛等作用。缩瞳：虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受动眼神经的副交感纤维胆碱能神经支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种为瞳孔开大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，使瞳孔扩大。本品可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小，局部用药后作用可持续数小时至1天。降低眼压：房水经睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，并经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经滤帘流入巩膜静脉窦，最后进入血液循环。本品通过缩瞳作用可使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦，使眼压下降。调节痉挛：眼在视近物时，通过晶状体改变凹凸度，使物体能成像于视神经网膜上，从而看清物体，此即为服调节作用。眼的调节作用主要依赖于晶状体曲度变化。晶状体囊富有弹性，促使晶状体有略呈球形的倾向，但由于受到悬韧带的外向牵拉，可使晶状体维持在较为扁平的状态。悬韧带又受睫状肌控制，睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成，其中以动眼神经支配的环状肌纤维为主。动眼神经兴奋时或毛果芸香碱作用后使环状肌向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸面光度增加，此时只适合于视近物，而难以看清远物。该药的这种作用称为调节痉挛，此作用可在2小时内消失。睫状肌也受去甲肾上腺素能神经支配，但在眼的调节中不占重要地位，故拟肾上腺素药一般不影响眼的调节。

（2）腺体：较大剂量的毛果芸香碱（10-15mg皮下注射）可使汗腺、唾液腺分泌明显增加也可使泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加。

（3）平滑肌：除上述提及的眼内平滑肌外，毛果芸香碱尚可使兴奋肠道平滑肌，使其张力和蠕动均增加；支气管平滑肌兴奋（诱发哮喘），也可兴奋子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌。

（4）心血管系统：毛果芸香碱0.1mg/kg静脉注射时，可使心率和血压短暂下降，如先用N受体阻断药，则可产生明显的升压作用。上述两种作用均可被阿托品所取消，但对其拮抗毛果芸香碱所致的升压作用机制尚不清楚，可能与神经节和肾上腺髓质的兴奋有关。

【临床应用】

（1）青光眼：青光眼为临床常见的眼科疾病，患者以进行性视神经乳头凹陷及视力减退为主要特征，并伴有眼压增高症状，严重者可致失明。低浓度的毛果芸香碱（2%以下）滴眼可用于治疗闭角型青光眼（也称充血性青光眼）。用药后可使患者瞳孔缩小、前房角间隙扩大，眼压下降。但高浓度药物可致患者症状加重，故不宜使用。本品对开角型青光眼也称单纯性青光眼的早期也有一定疗效，药物易透过角膜进入眼房，用药后数分钟即可见眼压下降，并可持续4-8小时之久，机制未明。常用1%-2%溶液滴眼。滴眼时应压迫内眦，避免药液吸收后产生副作用。

（2）虹膜炎：与扩瞳药交替使用，以防止虹膜与晶状体粘连。

（3）其他：本药口服可用于颈部放射后的口腔干燥，但在增加唾液分泌的同时，汗液分泌也明显增加。还可用于阿托品中毒的解救。

【不良反应】该药过量可出现类似毒蕈碱样中毒的症状，表现为M胆碱受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理、维持血压和人工呼吸等4。

量效关系激动剂的量效关系如图A，表示药物浓度[D]mol/L与效应E呈双曲线。如将纵坐标改为最大反应百分率，横坐标为log[D]，则得出一条左右对称的S形曲线，如图B。如将纵坐标改为效应百分率的倒数，横坐标改为药物浓度的倒数，则得一直线1。