[科普中国]-老年人多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤是以克隆性浆细胞无节制增生为特点的恶性肿瘤，增生的浆细胞浸润及其所生成的产物（M-蛋白、肿瘤坏死因子、浆细胞因子等）引起一系列器官功能障碍。

病因多发性骨髓瘤的病因尚不清楚，可能的发病危险因素有电离辐射和某些化学品的应用，如杀虫剂和除草剂等，流行病学研究发现电离辐射是最有证据的MM危险因素，DNA和DNA上的特殊的原癌基因可能是致癌电离辐射的主要靶位，在原子弹爆炸后的较大剂量辐射幸存者中，经过长期潜伏后，MM的发病增加，而放射线工作者的MM发生与长期低剂量受照射有关，MM的发生危险较正常人群增加2倍。

化学品如杀虫剂，苯和其他有机溶剂与MM发病亦有一定的关系，吸烟，饮酒现认为与MM发病无关。

已有双胞胎和家庭MM发病的报道，但尚无证据证明MM，是一种遗传性疾病，现许多研究集中于HLA，染色体异常，癌基因和与MM有关的环境变化上，有研究表明HLA-B5，HLA-C点的一些抗原，如：HLA-CS，C2也可能与MM有关，在染色体异常方面，较有特异性的14q+的异常，约占MM病的32%，其他一些染色体异常均为非特异性，另外，癌基因如N-ras，c-myc等的激活，以及抑癌基因如Rb，P53等缺陷或丢失与：MM的发病有一定的关系，尤其是近年来对抗凋亡的基因bcl-2的研究，使对MM的发病有了进一步的了解。

免疫系统的慢性抗原刺激如细菌，病毒感染等在MM发病中可能起重要作用，但各种研究结果不一致，需做进一步的流行病学研究，在AIDS高危人群中亦有MM发病的报道，但两者的关系不清。

临床表现1.骨痛

是本病最常见的症状，发生率占70%～80%，腰背部和肋骨痛为最多，可因活动而加剧，持续性局部痛或压痛提示可能有病理性骨折，溶骨损害多见于椎骨，颅骨，肋骨，锁骨，肩胛骨及骨盆，X线表现为多发性穿凿样损害，骨质稀疏与病理性骨折。

本病的骨质破坏很少伴有新骨形成，故放射性核素骨扫描的检出率低，若有骨痛症状而X线无异常的患者，可进行CT或磁共振影像检查，有助于提高检出率，溶骨损害可能致高钙血症，骨髓瘤浸润骨质明显时可能局部隆起，形成肿块。

2.免疫缺陷

本病的感染发病率明显增高，常见的病源菌包括肺炎球菌，葡萄球菌，大肠埃希杆菌及流感嗜血杆菌，免疫缺陷的机制是多方面的，如抗体生成减少，粒细胞溶酶体减低，粒细胞移动低于正常以及补体功能异常，此外一些患者的T细胞功能虽然正常，但CD4+细胞亚群降低，CD4/CD8比值减低，感染可伴C反应蛋白升高（IL-6升高），引起肿瘤细胞增生，促使疾病进展，故感染是本病死亡的主要原因。

病毒感染也有所增多，常见的有带状疱疹。

3.肾脏损害

90%的患者可出现蛋白尿，特点为不伴高血压，几乎全为轻链，仅含少量白蛋白，用免疫电泳或免疫固定电泳检测本周蛋白尿的阳性率为80%，约有50%患者诊断时有血清肌酐含量升高。

4.单克隆免疫球蛋白（M-蛋白）

血清蛋白电泳显示M峰者约占80%，可能是最早发现的异常，10%表现为低丙种球蛋白血症，10%电泳无异常发现。

5.贫血和血小板减少

80%的本病患者可伴贫血，一般为正细胞正色素性，也可出现血小板减少，贫血和血小板减少系由于正常骨髓被增生的瘤细胞所替代，但二者不成比例，迄今未证实造血抑制物的存在，近期研究提示骨髓瘤贫血患者的红细胞生成素水平明显低下，导致红细胞生成不良，给予重组人红细胞生成素治疗有效，粒细胞减少极为少见；凝血障碍可因血小板功能不良或M-蛋白与凝血因子的相互作用所致。

6.神经系统症状仅见于少数患者

如脊髓压迫所致的瘫痪，神经根疼痛及排便障碍；淀粉样变浸润周围神经引起腕管综合征；高黏滞度导致头痛，无力，视力障碍及视网膜病变。

7.其他

若M-蛋白形成冷球蛋白，则可出现雷诺现象，循环障碍及坏疽，淀粉样变的发生率我国仅占7%左右，表现为巨舌，心脏扩大心功能不全，心律失常，肾功能不全，淋巴结或肝脾肿大均不多见。

检查1.周围血象

贫血一般为中度，属正常细胞，正常色素型，可见红细胞大小不一，血中可有少量幼粒，幼红细胞，白细胞及血小板早期多正常，淋巴细胞和嗜酸粒细胞稍增多，晚期常有全血细胞减少，多系骨髓浸润和化疗药物抑制的结果，由于血浆球蛋白显著增高，涂片上红细胞常排列成缗钱状，红细胞沉降率显著增快，魏氏法可高达100～150mm/h，此在其他疾病少见，并为红细胞计数及血型鉴定带来困难。

2.骨髓检查

具有特异诊断的意义，在疾病初期，骨髓病变可呈局灶性，结节性分布，因此，一次检查阴性不能排除本病，宜作多部位穿刺，由于胸骨易累及，必要时胸骨穿刺应是重要诊断步骤，在骨压痛或X线片发现有病变的部位穿刺，阳性机会较多，骨髓有核细胞多呈增生活跃或明显活跃，当浆细胞在10%以上，伴有形态异常，应考虑骨髓瘤的可能，骨髓瘤细胞虽与浆细胞相类似，但细胞大小形态不一，成熟度也不同，直径一般为15～30µm，圆形至椭圆形；核直径为5～7µm大小，偏于一旁，有1～2个核仁，核染色质较细致，疏松，极少排列成轮轴样，核周围淡染环多消失，胞质丰富或中等量，呈嗜碱性，深蓝色，不透明的泡沫状，有的浆内可有少量嗜苯胺蓝颗粒，嗜酸球状包涵体（russell体），大小不等的空泡（如桑葚状细胞，morula cell或Mott cell）或棒状大小体，如果细胞质内充满大而浅蓝色空泡，并具有立体感，则称为葡萄状细胞（grape cell），在IgA的骨髓瘤中还可见到火焰状浆细胞和贮积细胞（thesaurismosis），胞质多而呈网状结构，并可见到2个核，3个核及少数多核的骨髓瘤细胞，骨髓瘤细胞在涂片中分布不均匀，常成小堆集积。

少数患者骨髓穿刺困难，因为骨髓组织呈胶冻状，黏滞度很大，且由于骨髓组织中夹杂有瘤细胞极度增生及造血细胞贫乏的区域，如果穿刺针恰好位于增生不良的地区，即不易取得骨髓组织。

电镜下发现骨髓瘤细胞的粗糙内质网十分丰富，具有多形性；核糖体普遍减少，高尔基体发达；线粒体一般较大，数目增多，嵴高而膨胀，骨髓瘤细胞胞质中含有很多形态变异的有界膜的包涵体，细胞核内可见有单层膜包围的包涵体，或细丝状平行排列的棒束状小体，可能系贮藏蛋白的堆积。

3.异常球蛋白

（1）高球蛋白血症和M蛋白出现 约95%患者，血清总蛋白超过正常，球蛋白增多，白蛋白正常或减少，白/球蛋白比例倒置，在纸上或醋酸纤维薄膜电泳上可见一异常电泳图形，即M球蛋白，主要为一染色浓而密集的单峰突起的免疫球蛋白区带，少数有双峰，可与正常人多株细胞免疫球蛋白淡染均匀图形相区别。

（2）本周（凝溶）蛋白 本周蛋白是多余轻链所构成，分子量小，可通过肾小球膜而从尿中排出，50%～80%的骨髓瘤患者可阳性，当尿液逐渐加温至45～60℃时，本周蛋白开始凝固，继续加热至沸点时重新溶解；再冷至60℃以下则又出现沉淀，蛋白电泳可在β区或介于β与γ区之间出现1～2条本周蛋白区带，本周蛋白来自血液，由于尿中大量漏出，所以在血清蛋白电泳中反而不能测得波峰，在本病初期，本周蛋白常间歇出现，晚期才经常出现，故本周蛋白阴性，不能排除本病，应反复查尿，最好查24h尿或将尿液浓缩300倍，方可提高本周蛋白检测阳性率，此外，本周蛋白并非本病所特有，如慢性白血病，骨骼转移癌，多发性肉瘤，红细胞增多症，老年性骨质软化症以及纤维囊性瘤等，亦可呈现阳性反应。

4.其他

由于骨质广泛破坏，大量的钙进入血液循环，出现高钙血症，血磷主要由肾脏排出，故肾功能正常时，血磷正常，但晚期病人尤其是肾功能不全时，血磷可显著升高，由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨形成，因此血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此与骨转移癌有显著区别，由于瘤细胞的分解，核蛋白破坏，可出现高尿酸血症，严重时引起尿酸结石，约70%患者因本周蛋白与游离钙在肾小管内结合，沉淀及肾小球毛细血管中蛋白淤积而引起肾单位的破坏及肾功能减退，可出现蛋白尿，管型尿及血尿，血清尿素氮和血肌酐增高，部分患者血胆固醇显著降低，治疗后可上升。

治疗1.常规治疗

约90%的患者需采取积极治疗，10%表现为病情缓慢，历经多年无进展，不需立即治疗。治疗包括2个方面，一是支持疗法，二是全身化疗。

（1）支持疗法 疾病活动期应多饮水，每天2～3L，保持尿量>1500ml/d，有利于轻链、钙、尿酸的排泄，有高钙血症者应紧急处理，可用肾上腺皮质激素及静脉输注生理盐水，促进钙的清除，有效的化疗也可降低血清钙的水平，如以上方法无效，可用、骨膦、降钙素及硝酸镓。化疗期间配合用别嘌醇300mg/d以治疗高尿酸血症。

贫血的纠正，可酌情输注压积红细胞及合并使用雄性激素，根据病情需要补充铁剂，叶酸或维生素B12，但疗效有限，伴有红细胞生成素水平低下者，可应用红细胞生成素，化疗有效的病例血红蛋白可随之上升。

血浆置换用于高黏滞综合征或急性肾功能不全，由于M-蛋白的减少致使肾功能改善。慢性透析应在取得化疗反应后开始，积极控制感染至关重要，因感染是骨髓瘤患者死亡的主要原因。出现下肢神经系统症状、严重背痛、排便障碍者，应急行脊髓造影及磁共振影像以明确诊断，若能在发生瘫痪前及时诊断，早期放疗，神经系统症状或能恢复。

（2）全身化疗 凡属Ⅱ、Ⅲ期或Ⅰ期伴有本周蛋白尿者均需进行化疗。标准的化疗方案是烷化剂氧芬胂加泼尼松（强的松）（MP方案）间歇脉冲式应用，服药4～7天，间歇4～6周。常用剂量如下：氧芬胂8mg/（m2·d）；泼尼松（强的松）25mg/（m2·d），剂量应按个体骨髓耐受性调整。血清和（或）尿M-蛋白量可作为肿瘤负荷的指标，M-蛋白减少50%为有效，完全缓解以M-蛋白消失、骨髓恢复正常为标准；本方案有效率50%～60%，完全缓解占3%，治愈极为罕见，近年的研究表明，采用MP方案治疗，生存期与泼尼松（强的松）的剂量有关，较大剂量的泼尼松（强的松）明显可延长生存期。肿瘤细胞杀伤量的估计是根据血清M-蛋白量的检测。血清M-蛋白一般在治疗后3个月下降，故3个月以后要全面评价血、尿、骨髓，若无血清或尿M-蛋白减少，应考虑采用补救治疗，化疗缓解者，骨痛、高钙血症、贫血、乏力改善，感染减少。疗程通常为1年，取得肿瘤细胞减少75%者，缓解期多数可保持2～3年，缓解期的残存瘤细胞增生低下，休止在GO/G1期，对化疗不敏感，故可停止化疗定期监测各项指标，复发的患者约80%可取得二次缓解。

联合化疗至20世纪70年代初引入，M2方案被国内外临床医生广泛采用，有效率87%。

（3）维持治疗 干扰素α（IFN-α）具有抑制细胞增殖及调节癌基因表达的作用，抑制效应主要针对非周期肿瘤细胞（GO-G1），还可增加NK细胞活性，减少M蛋白生成，减少克隆形成及标记指数，目前最有希望的维持治疗方法是用干扰素α（IFN-α）。

（4）缓解后行异基因或自身骨髓移植仍有争议 因本病患者年龄大，不能耐受骨髓移植所致的严重合并症。自身骨髓移植比异基因安全，但多数患者在诱导缓解后仍残存较多的瘤细胞，移植后复发率高。总之骨髓移植的疗效，还需积累病例，长期随访观察。

（5）其他药物治疗的研究趋势 IL-6是骨髓瘤细胞重要的生长因子。

（6）沙利度胺 沙利度胺目前作为免疫抑制剂，用于难治、复发性骨髓瘤的治疗。

2.择优方案

（1）对初治病人，应首先M2方案：（具体见前页治疗）本方案有效率及缓解率相对较高。并且副作用较少。病人易于接受。间隔3～4周开始下1个疗程。连续6次，如果病情有变化再更换方案。

（2）化疗同时加用干扰素α：可抑制骨髓异常浆细胞的增殖，延长缓解期及生存时间。可用干扰能（进口）或干扰素（国产）。每次300万U，3次/周，皮下注射。需治疗1年以上方可评价疗效。国外多用NP方案+1FIV（a-2b联合方案。

（3）对已发生骨病的患者，如溶骨性损害、病理性骨折、骨质疏松、高钙血症等。在用有效的化疗同时，合用双磷酸盐制剂治疗。双磷酸盐可抑制破骨细胞，防止破骨形成。促进钙的吸收，并有直接抗肿瘤作用。对于缓解骨痛也有显著的效果。

（4）对于难治性、复发性骨髓瘤，可用沙利度胺或异基因造血干细胞移植。