[科普中国]-细支气管肺泡癌

细支气管肺泡癌是肺腺癌的一个特殊亚型，约占整个非小细胞肺癌的3% ~ 30%。与其他非小细胞肺癌的亚型相比，细支气管肺泡癌具有独特的临床表现、组织生物学行为、流行病学特点及特殊的治疗反应及预后。随着人们认识的不断深入，此概念逐渐明确完善。直到1999年，世界卫生组织将细支气管肺泡癌严格定义为：沿着肺泡结构鳞片状扩散，没有基质、血管和胸膜侵犯的肺癌，即单纯的细支气管肺泡癌。此定义一直沿用至今。在实际病例中，细支气管肺泡癌常与其他类型的腺癌成分混合存在。疾病分类

在光镜下，单纯的细支气管肺泡癌可分为黏液性（20% ~ 25%）、非黏液型（60% ~ 65%）和混合型（12% ~ 14%）。根据病变的大体形态及影像学表现又可分为三种类型：（1）孤立性肺结节：单一病灶，多位于肺组织周边的脏层胸膜下，圆形或称分叶状，切面灰白，通常无出血和肿瘤坏死。有的肿瘤组织中可见瘢痕形成并导致肺表面胸膜皱缩凹陷。（2）多发性结节型：肿瘤形成多个大小不等的结节，分布于一叶或多个肺叶。（3）弥漫型（或称肺炎型）：常见于黏液型细支气管肺泡癌，肿瘤组织累及数个肺叶或双侧肺，病变质地硬，影像学检查类似大叶型肺炎。

发病原因现有证据表明，细支气管肺泡癌的病因可能与其他类型的肺癌存在一定的差异。譬如，细支气管肺泡癌与吸烟相关，但较其他类型肺癌相关性弱。还有报道认为各种原因引起的肺实质损伤形成的陈旧性瘢痕可发展成为细支气管肺泡癌，如肺纤维化、肺结核、肺脓肿或梗死等。此外，肺的先天性囊肿，某些结缔组织病等都与细支气管肺泡癌的发病相关。另外，女性的高发病率可能与厨房烟尘中含有致癌物质或末梢细支气管及肺泡的损伤有关。研究还发现细支气管肺泡癌的发生可能与一种羊反转录病毒的感染有相关性。

病理特点细支气管肺泡癌的光镜下特点包括：（1）肿瘤细胞于肺泡壁上呈鳞屑生长方式，且不侵犯间质、血管及胸膜。（2）肺泡间隔硬化、增宽，但通常无肿瘤性促纤维组织增生反应或大量炎细胞浸润等改变。（3）肿瘤细胞大多分化较好，其形态特点依起源细胞不同而异。

黏液型：由分化良好、形态相似、无纤毛、高柱状的黏液样细胞组成。肿瘤细胞的胞核形态较一致，体积小，位于细胞基底部，有时可见核异型性明显，核仁可见，核染色深。胞质透明或泡沫状，黏液染色呈阳性。病变处的肺泡腔可见大量黏液成分，黏液中常见中性粒细胞和吞噬黏液的巨噬细胞。肺间质通常无明显变化，也无炎细胞浸润。

**非黏液型：**肿瘤细胞分化较好，呈立方状或低柱状，沿着原有的肺泡结构呈鳞屑状生长。细胞形态较一致，胞质嗜伊红染色明显，胞核位于细胞中央或基底部，排列整齐，胞核大而深染且伴异型，与黏液型相比其核仁更明显，核分裂偶见。具有Clara细胞分化的肿瘤细胞可呈胞质顶部突出、膨大的形态，而胞核也位于膨大突出的部位而形成鞋钉样的特点。肿瘤组织部位的肺泡壁常见轻度增厚，部分表现为肺泡间隔硬化性增厚。肿瘤间质中常含有少量至中等量的淋巴细胞和浆细胞浸润，淋巴细胞以T细胞为主，也可见朗格汉斯细胞。

混合型：组织结构及细胞形态特点大致为上述两种病理类型的总和。

临床表现相对于其他类型的肺癌，细支气管肺泡癌更好发于女性。有资料显示，有50%～70%的细支气管肺泡癌的患者为女性，而鳞癌和其他类型的腺癌中女性所占的比例却分别只有27%和44%。另外，虽然一些资料显示亚洲人群的细支气管肺泡癌发病率似乎高于欧美人群，但目前尚无大样本的确切数据证实这一论点。

细支气管肺泡癌是一种恶性程度低，肿瘤生物学行为不活跃，发展相对较缓慢的肿瘤。早期发现时大部分患者没有症状，多因体检或检查其他疾病时偶然发现。有些患者的肿瘤在发现后经过多年随访仍无明显变化，最后因手术切除而证实为细支气管肺泡癌。也有患者会出现咳嗽咳痰、咯血、胸痛、发热和呼吸困难等症状，其中咳嗽在临床中最为常见。与其他类型非腺癌比较，多结节型的细支气管肺泡癌患者的痰量相对较多。而随着病情的发展，呼吸困难还可能成为患者的突出症状之一，这种表现多见于弥漫型细支气管肺泡癌，这是唯一可以引起进行性呼吸困难的原发性肺癌。

已有远处转移患者的临床表现与转移部位有关。大量临床资料显示，进展期的细支气管肺泡癌以肿瘤细胞沿气道在肺内扩散和局部淋巴结浸润为主，双肺是最常见的转移部位。细支气管肺泡癌很少发生肺外转移，尤其是肝、脑的转移。另外，细支气管肺泡癌还可产生肺动脉高压。气胸和心包填塞等临床表现。

细支气管肺泡癌还会产生两种较为特殊的表现。一种是指每日产生的痰量>100ml，即支气管液溢。有报道称细支气管肺泡癌支气管液溢的发生率为6%，主要见于晚期黏液型细支气管肺泡癌。弥漫型细支气管肺泡癌也可表现为支气管液溢，并可导致脱水和电解质紊乱。第二种是指顽固性低氧血症，主要见于黏液型和弥漫型细支气管肺泡癌。这主要是由于肺泡内充满了肿瘤细胞和黏液，致使肺通气和血流比例失调所导致。

辅助检查CT影像学表现**孤立结节型：**组织学多为非黏液型。病变多位于双肺上叶，且在肺野外围胸膜下常见，多呈小斑片状或结节状肿块，形态不规则，可具有一般肺癌的基本CT征象，如分叶、毛刺、胸膜凹陷征和血管集束等。另外，结节还常常表现为磨玻璃样影、空泡征及支气管充气征。磨玻璃影，或称晕征，即整个肿瘤结节或结节的部分区域密度较淡呈磨玻璃样。而空泡征及支气管充气征是指结节内小灶性透光区或含气腔隙，形状不规则，有时呈宽窄不一的条状或囊状。其病理基础是肿瘤中含有正常的肺组织或尚未完全破坏侵蚀的支气管。1

**实变型：**该型的组织学类型多为黏液型。病理基础为肿瘤黏液细胞沿肺泡壁衬复生长，并分泌大量黏液充满肺泡腔而导致肺实变。由于黏液分泌使肺叶体积增大和叶间裂膨隆，具有一定的占位效应。肿瘤一般不侵犯肺间质，肺组织内的血管和支气管结构可长期保留，病变常按肺叶、段分布，累及一个或多个肺叶肺段。除常出现支气管充气征及磨玻璃影等征象外，还可出现血管造影征和蜂窝征。血管造影征是指CT增强扫描在低密度肺背景中可清楚显示高密度强化的肺血管影。蜂窝征则表现为病变区内密度不均，呈蜂窝状低密度腔，大小不一，呈圆形或卵圆形。

弥漫或多结节型：组织类型多为黏液型，也可为混合型。CT表现为双肺广泛的粟粒性结节，大小约2～3mm，分布以中下叶为甚。双肺结节影对称或不对称，结节间部分可相互融合成块。每个结节形态和影像特征可与孤立型结节病灶相似，较大者可出现毛刺、分叶及胸膜凹陷征等，部分结节周边可有片絮状磨玻璃影或小片状实变影。

PET-CT的诊断价值PET-CT是目前鉴别肺部实体肿瘤良恶性最为先进可靠的影像学检查，在确定肺癌的全身TNM分期及判断病灶复发等方面亦有很高价值。

细支气管肺泡癌在PET-CT的诊断价值上与其他类型的肺癌有所不同。对于孤立结节型细支气管肺泡癌来说，由于肿瘤倍增时间较长，肿瘤细胞增殖速度较慢，而非小细胞肺癌的FDG摄取又主要取决于细胞的增殖，所以其FDG的摄取值较其他类型的肺癌明显降低，使得PET-CT对大多数细支气管肺泡癌的检出率较低，有报道指出其假阴性率高达60%。因此，对于CT高度怀疑细支气管肺泡癌而PET又是阴性的患者应积极行细针穿刺或胸腔镜等手段进行组织病理学确诊，或者进行严密随访，观察病灶大小和密度的变化情况。

病理诊断细支气管肺泡癌确诊的“金标准”是病理诊断。痰细胞学检查是目前能够取得肿瘤标本最简单方便的无创伤性检查，检查方法为连续三天清晨留取深咳后的痰液进行细胞学涂片检查。但根据WHO最新的诊断标准，痰细胞学检查不足以诊断细支气管肺泡癌，对于局部的、周围型的、结节样病变来说，痰或支气管灌洗液的细胞学检查几乎无诊断意义。不仅如此，细支气管肺泡癌严格的定义常常要根据完整的手术切除标本才能做出确切诊断，以排除癌组织的浸润。小的活检标本，如经纤维支气管镜或经皮穿刺活检组织，有时虽具有细支气管肺泡癌的组织学特点，但尚不能完全诊断为细支气管肺泡癌，仅可做出“腺癌，细支气管肺泡癌可能”的诊断。

鉴别诊断影像学上孤立型细支气管肺泡癌需要与结核球、炎性假瘤、局灶性感染、淋巴瘤、出血性病变及机化性肺炎等鉴别；实变型细支气管肺泡癌需要与大叶性肺炎、肺梗死、干酪性肺炎、淋巴瘤样肉芽肿、慢性纤维空洞型肺结核和肺间质纤维化等相鉴别。而弥漫多结节型的细支气管肺泡癌需要与血型播散性肺结核、肺转移瘤、肺脓肿等相鉴别。

疾病治疗如能做到完全性切除，孤立病灶型及处于同一肺叶或同一侧肺的多结节病灶型细支气管肺泡癌应积极手术治疗。对完全切除术后的单纯细支气管肺泡癌，不推荐辅助化疗和辅助放射治疗。而不宜手术的孤立型或局部复发的单病灶细支气管肺泡癌，应首选放射治疗。对不能手术切除的晚期细支气管肺泡癌，化疗仍是值得考虑饿一线治疗方案。虽然传统认为，细支气管肺泡癌对化疗不敏感，但回顾性研究和小样本的前瞻性研究结果显示，化疗疗效在细支气管肺泡癌和其他类型的非小细胞肺癌之间的差异并没有统计学意义，但有一个特点需要注意：细支气管肺泡癌的化疗有效率确实低于其他类型的非小细胞肺癌，但其生存期却长于其他类型的非小细胞肺癌。

对晚期的细支气管肺泡癌，可采用EGFR TKI一线治疗。SWOG 0126临床试验结果显示，Gefitinib治疗细支气管肺泡癌的有效率为16%，中位生存时间12个月，疗效等同于SWOG 9714的紫杉醇96小时细胞毒药物化疗。另一项Kris的研究也显示，Erlotinib治疗78例细支气管肺泡癌有效率达24%，中位生存期也超过12个月。EGFR TKI的疗效与EGFR突变明显相关，该突变在亚洲人群、女性、非吸烟人群和腺癌患者中更为常见。中国内地的腺癌患者的EGFR突变率为43%，远高于欧美非小细胞肺癌的患者的10%。有学者认为，EGFR突变在细支气管肺泡癌相关腺癌中的突变率更高，而EGFR靶向治疗在单纯非粘液型的细支气管肺泡癌和以细支气管肺泡癌成分为主的腺癌中也有更高的反应率。然而，也有学者指出，单纯的细支气管肺泡癌的EGFR突变率低于具有细支气管肺泡癌特征的腺癌，对TKI的有效率也远低于合并细支气管肺泡癌成分的腺癌。由此看出，如此截然相反的观点表明这仍是一个需要不断深入探索的领域。

疾病预后单纯的细支气管肺泡癌仅占所有非小细胞肺癌的4%，而超过20%的非小细胞肺癌含有细支气管肺泡癌成分，腺癌中混合有细支气管肺泡癌的亚型占所有腺癌的50%。人们发现，含细支气管肺泡癌成分的腺癌经TNM分期校正后的总体预后明显优于其他类型的肺癌，并且在Ⅰ/Ⅱ期腺癌中，肿瘤组织中的细支气管肺泡癌成分越多，预后越好。根据WHO在1999年制定的肺癌病理学标准，可手术切除的细支气管肺泡癌的5年生存率为70～100%。而女性、非吸烟患者的预后更好，年龄大于60岁、体重下降和痰量多则是预后的不良因素。在影像学上，周围型病灶的磨玻璃影所占比例似乎与预后密切相关，有研究发现，磨玻璃影面积大于肿瘤面积50%患者的生存期明显优于小于10%的患者。另外，多数研究提示黏液型细支气管肺泡癌术后预后相对较差，非黏液型则优于黏液型，这主要基于黏液型细支气管肺泡癌更多的表现为经气道扩展的进展型。在分子水平方面，很多研究都证实出现K-ras突变的细支气管肺泡癌相关腺癌对EGFR-TKI的有效率和总体生存都较差，即使接受术后辅助化疗也预后不良。因此，K-ras突变是预测预后的一个不良指标。23

专家观点新的肺癌分期实际上已将单纯的细支气管肺泡癌定义为原位癌范畴，强调肿瘤不能浸润间质、血管和胸膜。而临床工作中常将具有细支气管肺泡癌特征的肺癌分为单纯的细支气管肺泡癌、细支气管肺泡癌伴局部浸润和具有细支气管肺泡癌特征的腺癌三种类型。这三种类型的肺癌具有基本相似的临床过程，即相对长的生存期、较高的胸内复发、较少的远处转移和容易发生第二原发性肺癌，且其中细支气管肺泡癌的成分越多，预后越好。