[科普中国]-小儿骨髓增生异常综合征

小儿骨髓增生异常综合征在临床上十分常见，骨髓增生异常综合征（MDS）原名白血病前期，是一组源于造血干/祖细胞水平产生损伤，缺乏典型的临床表现，常有贫血，有时感染或出血，部分病例有肝脾肿大。血象示全血细胞减少或任何一或二系细胞减少。骨髓增生活跃，三系或二系血细胞有显著的病态造血，病程稍长，如不死于感染或出血，多演变为白血病或骨髓造血功能衰竭。

病因病因未明，但多种因素如患儿的敏感性、年龄、性别、发病前接触致白血病物质和感染等均可能导致MDS。MDS存在原癌基因突变、骨髓体外培养异常以及细胞遗传学变异均提示本病属克隆性疾患。

1.原发性

儿童MDS与成人MDS相比，临床表现区别不大，但染色体改变主要为单体7，其次为占有较小比例的三体8和3号染色体的改变。

2.继发性

MDS可由恶性血液病，免疫抑制治疗，职业或其他原因暴露于含有致癌物的环境中诱发。实际继发性MDS和继发性白血病是一个病的不同阶段，因化疗或(和)放疗而引起MDS/AL的疾病有霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、睾丸癌、消化道癌、脑癌、真性红细胞增多症等。约1/3儿童MDS继发于有发生MDS/AML倾向的基因异常性疾病，此类儿童MDS发病早，多小于2岁。

临床表现1.临床症状

可见于婴儿到青春期的任何年龄段。年龄最小为2个月，最大14岁。男孩发病稍多于女孩。其症状主要表现为贫血、出血、发热、感染和肝脾肿大。MDS的临床表现差别很大，随病情的演进而逐渐增重。

（1）贫血绝大多数都有程度较轻的贫血。一小部分患儿仅有出血、发热而无贫血表现。

（2）出血 发生率为23%～95%，多为较轻的皮肤、黏膜出血。病情进展至晚期可有严重出血，甚至发生脑出血而死亡。

（3）发热和感染 多为50%～60%，多随病情的进展而增高。

（4）肝、脾、淋巴结肿大 约10%～76%可见，轻-中度肝、脾肿大，肝大较脾大多见，有淋巴结肿大者较少，占0～27%，肿大程度不显著。

2.MDS分型诊断标准

（1）难治性贫血(RA) 骨髓中原始粒细胞和早幼粒细胞5%，外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞1%。

（2）难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞(RAS) 骨髓和外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞百分值与RA相同，但骨髓中环状铁粒幼红细胞骨髓有核细胞的15%。

（3）难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB) 骨髓中原始粒细胞和早幼粒细胞5%～20%，外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞5%。

（4）转变中的RAEB(RAEB-t) 外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞≥5%，骨髓中原始粒细胞和早幼粒细胞20%～30%或幼稚粒细胞出现Auer小体。

（5）慢性粒-单核细胞白血病(CMML) 骨髓和外周血中的原始粒细胞和早幼粒细胞的百分率似RAEB，并有少数原始单核细胞≤5%骨髓中粒系增多，单核细胞增多可占20%左右，红细胞系减少，Ph染色体阴性。外周血中白细胞可增多，单核细胞增多，占20%～40%或绝对值1×10/L。在儿科现称之为幼年型粒-单白血病(JMML)。多见于5岁以下的男孩。

RAEB，RAEB-t，CMML所占比例高于成人MDS，RAS很少。

检查1.血液检查

（1）血象 90%以上有贫血，50%全血细胞减少。血红蛋白F可增高。血小板轻度减低，偶见升高。多数患儿白细胞计数小于5×109/L，有半数病人中性粒细胞绝对值小于2×109/L。白细胞减少者多有淋巴细胞比例增高。

（2）血涂片 红细胞为大细胞或正细胞性，红细胞体积偏大，MCV常>95/fl。细胞大小不等，偶见巨大红细胞。可见异形红细胞、点彩细胞、HJ小体和有核红细胞，常有Pelger-Hut白细胞异常和环形核细胞，胞浆内特异性颗粒减少或缺如。可见幼稚粒细胞和脱颗粒。血涂片上血小板大小不均，偶见巨大血小板，有的患者血小板松散存在，不能聚集成簇。个别患者血涂片出现淋巴样小巨核细胞或单圆核小巨核细胞。

2.骨髓检查

（1）骨髓象 骨髓增生活跃，红细胞系巨幼变明显，呈“老浆幼核”、多核化、核碎裂及核形态怪异，双核尤以奇数核红细胞和巨大红细胞具特征性。粒系成熟停滞，核浆发育不平衡和双核粒细胞常见。RA及RAS红系统多增生亢进，粒系统相对减少，粒/红减低或倒置，但中幼粒增多。在RAEB-T时可能粒系统增多，红系统减少。各阶段粒细胞均可见双核者，双核细胞胞体比正常大约一倍，对MDS诊断有特征性意义。单核细胞增多。巨核细胞数量多数增多或正常，约1/4患者巨核细胞减少。可见形态奇异的淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞、大单圆核巨核细胞、双核巨核细胞或多分叶巨核细胞。其中以淋巴样小巨核细胞最有特征性意义。

（2）骨髓活检 可见粒系不成熟前期细胞异常定位(AL-IP)。多见于原始细胞过多性难治性贫血(RAEB)，转化型原始细胞过多性难治性贫血(RAEB-T)及慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)。ALIP阳性者存活期短。骨髓涂片有时亦可见ALIP现象。

（3）骨髓组织化学染色 中性粒细胞的过氧化酶、碱性磷酸酶均减低，单核细胞非特异脂酶、酸性磷酸酶减低，铁粒幼红细胞增加。

3.染色体检查

50%患者有染色体异常，如-7、+8和5q-等，核型异常者转化为白血病可能性大。儿童染色体改变主要为单体7，其次为占有较小比例的三体8和3号染色体的改变。

4.祖细胞培养

骨髓祖细胞体外培养，部分类似白血病细胞生长，CFU-GM、CFU-MK和CFU-E等集落形成低或缺如。小丛型、无生长型和丛落比明显升高型均为白血病前期生长型，提示预后不良。

（1）多向祖细胞(CFU-MIX) 多表现为生长不良，提示MDS病变从多能干细胞开始。

（2）粒—单祖细胞(CFU-GM) 多数为集落减少，集簇增加，集簇与集落比增加。

（3）红系祖细胞(CFU-E和BFU-E) 多认为CFU-E与BFU-E均生成减少，培养中去除T细胞后，BFU-E并未增加：说明MDS红系祖细胞的减少并非由于T细胞的抑制作用所致。

（4）巨核祖细胞(CFU-MK) 生长情况与FAB分型有一定关系。RA、RAS的CFU-MK生长较好，约半数集落正常，RAEB、RAEBT和CMML多数集落减少或不生长。

5.其他

对骨髓涂片或骨髓切片应用CD41单抗作免疫酶标检查可提高病态巨核细胞的检出率。常规做X线和B超检查，必要时做CT检查。

诊断根据临床表现和除其他有病态造血表现的疾病，实验室检查外周血任一系或任二系或全血细胞减少，偶可白细胞增多，可见有核红细胞或巨大红细胞或其他病态造血现象，骨髓有三系或两系或任一系血细胞呈病态造血可诊断。

2003年Hasle等参照成人MDS的WHO诊断分型标准提出了一个儿童MDS的WHO分型标准，并提出了儿童MDS的最低诊断标准，认为至少符合以下四项中的任何两项方可诊断为MDS：

1.持续性不能解释的血细胞减少(中性粒细胞减少、血小板减少或贫血)。

2.至少二系有发育异常的形态学特征。

3.造血细胞存在获得性克隆性细胞遗传学异常。

4.原始细胞增高(≥5%)。

鉴别诊断需与以下疾病相鉴别：

1.再生障碍性贫血

是一种由于多种原因引起的骨髓造血功能代偿不全，在小儿时期比较多见，主要症状是贫血、出血和反复感染。临床上出现全血细胞减少而肝、脾、淋巴结不肿大的一组综合病征。核型检查有助于两者的鉴别。

2.巨幼细胞贫血

系脱氧核糖核酸(DNA)合成的生物化学障碍及DNA复制速度减缓所致的疾病。影响到骨髓造血细胞--红细胞系、粒细胞系及巨核细胞系而形成贫血，甚至全血细胞减少。骨髓造血细胞的特点是胞核与胞质的发育及成熟不同步，前者较后者迟缓，其结果形成了形态、质和量以及功能均异常的细胞，即细胞的巨幼变。MDS骨髓红系统有时有巨幼样变，故易与巨幼红细胞贫血相混淆，但MDS时血中叶酸、维生素B12多增加，而巨幼细胞贫血血中叶酸或维生素B12多减少。MDS用叶酸或维生素B12治疗多无效，而巨幼红细胞贫血疗效显著。

3.溶血性贫血

是由多种病因引起红细胞破坏加速，而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。正常红细胞的寿命为110～120天。正常情况下，每天约有1%的衰老红细胞在脾脏中被吞噬和破坏，由新生的红细胞补充代替之，从而维持红细胞数量的恒定，以发挥正常的生理功能。MDS的RA骨髓红系统增多，有时病态造血现象十分显著，血中网织红细胞稍增加，此与溶血性贫血十分相似。MDS可有染色体核型的异常，而溶血性贫血多无之。此外，溶血性贫血可有相应病因的发现，如Coombs试验阳性、Ham试验阳性等，而在MDS多为阴性。MDS在治疗后网织红细胞先上升，然后血红蛋白上升，而溶血性贫血在治疗后网织红细胞先下降，然后血红蛋白上升

3.特发性血小板减少性紫癜(ITP)

由于血小板大量减少引起皮肤、黏膜出现瘀点、溢血、鼻衄、牙龈出血和月经过多，小孩和年轻人多见，男女比例为1∶2。MDS骨髓的巨核细胞多增加(小巨核)，ITP巨核细胞也增加，故有时两者相混，但依靠临床治疗时是否对泼尼松有效，骨髓象有否显著病态造血，染色体有否异常可将两病区别开来。

5.骨髓增生性疾病及非造血组织恶性肿瘤

如慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症及骨髓纤维化等，骨髓均有病态造血现象，在诊断MDS时均须除外。有的患者有非造血组织的恶性肿瘤，当肿瘤未显露之前，先发生贫血，骨髓中也可表现某些病态造血现象，但不及MDS的病态造血显著。

并发症1.严重内脏出血

如泌尿道、消化道、呼吸道和中枢神经出血，尤其颅内出血常危及小儿生命；若反复输血可致含铁血黄素沉着症。

2.感染

常并发感染，轻者可以有持续发热、体重下降、食欲不振、反复发生口腔黏膜溃疡、坏死性口炎及咽峡炎，可并发败血症，感染多加重出血而导致死亡。

3.其他

肝、脾、淋巴结肿大等。贫血严重的幼儿及少儿生长发育迟缓。

治疗在治疗上尚无特效的方法。鉴于各亚型间是一种疾病的不同发展阶段，治疗应根据不同的病期而异。一般应遵循按阶段施治的原则。

RA和RARS采用调节造血的药物为主，可按慢性再障治疗或给予诱导分化，如雄激素、肾上腺皮质激素、维A酸、干扰素等。如病情向白血病进展，可采用单药或联合化疗，如RA和RAS主要问题是贫血，多采用以调节和刺激造血的药物为主，类似于再生障碍性贫血的治疗。

RAEB治疗如同急性白血病。异基因骨髓移植是治愈此症的惟一途径，使用造血生长因子如莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)、白介素-3、促红细胞生成素(EPO)等可使部分患者获得缓解。

RAER、RAEB-T和CMML可选用诱导分化、化疗或骨髓移植。

1.刺激造血

可选用司坦唑醇、糖皮质激素、重组白细胞介素3、雄激素及同化激素、集落刺激因子等。

2.诱导分化

可选用顺式或全反式维甲酸、干扰素α、靛玉红、三尖杉碱、维生素D3等或联合用药联合用药**。**

3.化疗

可选用小剂量阿糖胞苷、阿柔比星、伊达比星、依托泊苷、小剂量三尖杉碱、足叶乙甙及联合化疗。

4.骨髓移植

异基因骨髓移植为治疗MDS的最有效途径，儿童异基因骨髓移植疗效明显优于成人患者。对于配合相合的骨髓移植，约有50%～80%的病儿得到较长期的缓解。但由于骨髓来源等问题尚未能完全解决，故国内尚少应用。脐血及胎盘血干细胞移植，将代替骨髓移植。继发于癌症治疗后的MDS患者，建议在RAEB或RAEB-T早期进行移植为好。7号染色单体或复杂染色体核型异常的RC患儿，如有HLA匹配的同胞供体或无关供体，应在确诊后尽早进行SCT，其他RC患儿如有HLA匹配的同胞供体也应在确诊后尽早进行SCT。晚期MDS(RAEB和RAEB-t)应在确诊后尽早进行HLA完全匹配的同胞供体和无关供体或1个位点不合的无关供体SCT，如果疾病进展可考虑单倍体SCT。

预后儿童MDS进展较快，可从RAEB很快转化为RAEBT乃至白血病，且预后差，部分患儿死于感染与贫血。儿童MDS的预后与多种因素有关，对于所有儿童MDS，性别与年龄无预后意义，但CMML则年龄越小预后越好，小于2岁者生存期明显长于2岁以上者。初诊时血小板计数、血液HbF含量以及细胞遗传学改变明显者影响儿童MDS预后。MDS的FAB分型即RA、RAS、RAEB及RAEB-t是疾病的阶段而非独立的型，如有的RA演变为RAEB，再演变为RAEB-t，再演变为白血病；有的在RA或RAEB时死于出血或感染。MDS的演变除少数为淋巴细胞性白血病外，多演变为粒细胞性白血病，以M1～M6均可见，其中以M1、M2最为多见。因类型不同，治疗措施较多，所以疗效不佳，综合性治疗可能改善预后。

预防应避免接触各种化学物质、电离辐射、病毒等引起白血病的有害因素，避免环境污染，尤其是室内环境污染，慎用细胞毒药物，保泰松、氯丙嗪氯霉素等。做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。

如出现面色苍白、出血、疲倦无力、发热、骨头疼痛，应及时到医院诊治，应遵医嘱进行血液检查，必要时听从医生劝告做骨髓检查及骨髓活检，以求能及时诊断、治疗。MDS与情绪紧密亲密相关，情绪乐观、精神愉快对防病极有意义。