[科普中国]-头孢菌素

头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上。头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头孢菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。简介

需要指出的是，代的划分主要是根据产品问世年代的先后和药理性能的不同。这种分类并不表示第四代产品就比三代产品好，一、二代产品就属于淘汰产品，而是各有不同用途。

头孢菌素主要品种从1964年礼来公司上市第一个头孢菌素头孢噻吩以来，到目前为止，已上市品种达60余种。头孢菌素类已出现第一至第三代产品，第二代产品引入了肟基,提高了对β-内酰胺酶的稳定性。第三代头孢类提高了抗绿脓杆菌的活性，延长了半衰期，减轻了对肾的毒性。近年又出现了第四代头孢菌素。

第一代产品常用的有头孢氨苄(原称先锋4号)、头孢唑啉(原称先锋5号)和头孢拉定(原称先锋6号)。它们对革兰阳性菌具有良好的抗菌作用，对革兰阴性菌的作用稍差。头孢氨苄的抗菌作用稍弱，一般口服。用以治疗敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮肤软组织感染。

头孢唑啉是注射剂，它的抗菌作用比头孢氨苄强，头孢拉定既有静脉点滴，也可口服，使用方便。头孢唑啉和头孢拉定的适应症与头孢氨苄基本相同。

第二代产品常用的有头孢呋辛(西力欣)、头孢西丁(美福仙)等。第二代头孢的抗菌谱比一代头孢广些，对革兰阳性菌的作用与一代头孢大致相当，而对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢广，抗菌作用也强。比起一代头孢来，对肝肾的毒性也小些。根据这些特点，二代头孢多用在病原菌不太明确，不能肯定是革兰阳性菌还是革兰阴性菌，或者属于混合感染情况。

第三代产品常用的有头孢噻肟钠(凯福隆)、头孢哌酮钠(先锋必)、头孢他啶(复达欣)、头孢曲松(罗氏芬)等。口服的有头孢布烯(先力腾)、头孢克肟(世福素)等。三代头孢主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌作用。有的品种对绿脓杆菌等抵抗力很强的细菌也有强大的杀菌力，但对革兰阳性菌的作用却不如一、二代头孢。

第四代产品第四代头孢菌素是近年来开始应用于国外临床的新一代头孢菌素，与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。目前尚未开始在国内应用，但估计很快就会应用于国内临床。第四代头孢菌素有头孢派姆(cefepime,CFP)即Maxisime、头孢克列定(cefaclidine)、头孢匹罗(cefpirome)及E1077等。

目前经国家批准临床应用的头孢类抗生素制剂品种有22种，其中只有8种我国可以生产原料药，但生产规模远不能满足制剂的需求，市场缺口较大，第三代头孢菌素仍需进口原料药分装制剂或直接进口制剂满足临床需求。

生产现状头孢菌素基本结构均为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，具有β-内酰胺特征。头孢类抗生素又可分为以7-ADCA为母核和以7-ACA为母核的两大系列。前一系列为青霉素的深加工产品，其生产流程为青霉素工业盐――7-ADCA――半合成头孢菌素，主要产品有：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美脂等十几个品种；后一系列为头孢菌素的系列产品，其生产流程为头孢菌素C(锌盐或钠盐)――7-ACA――半合成头孢菌素，主要产品有头孢唑啉、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢噻肟、头孢呋辛脂、头孢地嗪等几十个品种。7-ADCA与7-ACA均被列入国家急需发展的重点医药中间体之中。

(1)国际、国内7-ADCA的生产情况7-ADCA是一种重要的头孢类抗菌素半合成的中间体，在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等药物，这些药物都是市场用量较大的抗生素。由于这些药物的用量越来越大，而国内7-ADCA的合成技术尚不十分成熟，产量还很低，在产量和质量上无法满足国内的市场需求。

据了解，现在生产头孢氨苄的企业有华北制药(相关,行情)集团、山东新华制药(相关,行情)集团、东北制药厂、哈尔滨制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂、江西景明制药集团；生产头孢拉定的企业有山东新华制药集团、上海第四制药厂；生产头孢羟氨苄的企业有山东新华制药集团、石家庄第一制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂。估计全年7-ADCA的总需求量在550t左右，我国仅有河南、广东、浙江、黑龙江几个厂家生产7-ADCA，总产量约200t/a，而进口的数量比这要大得多。因此，7-ADCA的生产和应用存在很大的发展空间。

由于以7-ADCA合成的这几种药品具有抗菌谱广，毒副作用小，无过敏反应及可以口服等特点，其应用甚广。在口服头孢菌素类抗生素中，头孢氨苄在临床上应用最广，头孢拉定的抗菌作用同头孢氨苄大体相同，头孢羟氨苄比头孢氨苄稍强。据最新统计资料显示，在全国十大城市医院用药中，头孢氨苄的使用量排在头孢类抗生素用药的前三名。

(2)国际、国内头孢菌素及7-ACA的生产情况全世界头孢菌素市场仍由早先开发的几家公司所控制，奥地利的Biochemie和意大利的Antibioticos是目前头孢菌素的主要生产公司，供应7-ACA世界需要量的1/2以上。7-ACA的产量决定于头孢菌素C的产量，80年代世界头孢菌素的年增长速度为30%，7-ACA的年均增长速度为25%。进入90年代后，7-ACA与头孢菌素原料药的年均增长速度保持在10%左右，预计这种速度可保持到到2005年左右。7-ACA与头孢菌素原料药的产量也将从目前的2000吨左右上升到3100吨。

鲁抗医药(相关,行情)是国内第一家形成头孢菌素C及7-ACA产业化生产能力的公司，目前已形成年产头孢菌素C245吨，7-ACA120吨的生产能力。其他规模较大的公司还有石药集团等、哈药集团(相关,行情)、齐鲁安替比奥等则是通过外购中间体7-ACA来合成头孢菌素原料药。随着国内7-ACA生产技术及半合成工艺技术的提高，中间体生产商将倾向于自我消化，形成完整的生产链，以提高产品的利润水平。

据估计，1999年7-ACA的国内需求量在500吨左右，国内原料药的的产量远不能满足制剂生产的需要，市场缺口在50%以上，头孢呋辛脂、头孢他美脂、头孢地嗪等原料药的生产国内还是空白。

全球头孢菌素类抗生素原料药及其制剂的生产现状及发展趋势

销售额年均增幅10.63%β-内酰胺类抗生素是临床使用最多、应用最广、品种最全、疗效最好和评价最高的一类抗生素，在抗感染药品中占据重要地位。从1986年至1992年间，世界销售额从73.8亿美元增加到144.4亿美元，年均增幅10.63%，占全球抗生素总销售的58.7%至78.3%。其中青霉素系列产品销售约占30%；头孢菌素系列产品约占70%。年均增幅分别为9.65%和15.4%。但1995年以后，无论是青霉素类还是头孢类销售均呈不同程度下跌，青霉素类1996年至1999年年均降幅为3.47%；头孢类年均降低13.78%，市场竞争激烈，价格猛跌，市场销售萎缩。

进行一体化生产目前，国外制药公司的主要竞争策略有两点：一是进行一体化生产、既生产青霉素和头孢菌素原料药，又生产中间体及其半合成衍生物，实践证明这是最具有弹性和竞争力的。

吉斯特、Antibioticos、施贵宝和史克必成等公司都是朝着一体化生产方向发展，这些公司有很好的技术优势，因此生产成本极有希望与中国和印度的产品展开竞争。

全球扩张通过合资企业等参股方式在全球扩张也相当普遍，它们通过与亚太和拉美国家的企业合资建厂得以顺利进入当地的医药市场。

我国头孢菌素类抗生素原料药及其制剂生产现状与发展趋势

起步较晚发展迅速我国头孢菌素类抗生素开发生产起步较晚，但发展迅速，从1991年以来，产量每年几乎翻一番。1999年，已能生产各种头孢原料药600吨左右、针剂12.64亿支、口服片剂及胶囊11.64亿粒。预计2000年原料药总量可达到900吨左右。

品种较少结构不合理我国从60年代开始研究开发头孢菌素，1970年试制成功第一个品种头孢噻吩，迄今为止，已研制成功11个品种，另有3个品种正在研究开发之中，近年实际在生产的品种有11个(其中头孢他定与头孢硫眯的产量很小)，仅为世界上市品种的20%。其中，口服品种5个，注射用品种6个；属第一代的产品6种，第三代的4种，第二代的1种。1999年第一代头孢氨苄、头孢唑啉与头孢拉定原料药的产量就占了头孢原料药607吨的84%，结构极不合理。第二代头孢菌素的良好而均衡的抗菌活性是第一代、第三代不能替代的。虽然每年也进口10多种头孢菌素，但进口数量仍以第一代为主，其次为第三代，第二代品种数量极少。

生产技术水平有待提高我国头孢菌研究开发起步晚，再加上种种原因，前几年生产的头孢菌素技术水平远远低于国际，这年来由于多家厂(司)引进技术努力开发，所以水平大大提高。头孢氨苄和头孢唑啉收得率分别提高到近年的38%和56%；头孢拉定和羟氨苄头孢收得率也较高。上述几个品种的收得率接近国际水平，但有的品种则较低，个别品种与国际水平相比差距较大，有待继续提高。

我国主要原料药及制剂品种头孢氨苄：本品原料药生产近年增长较快，从1996年的50吨猛增到1999年的204吨，预计今年产量与去年持平。国内主要厂家为山东新华、广州白云山、华北制药以及哈尔滨制药厂。

头孢唑啉：本品原料药也属生产增长较快的品种之一，产量从1996年的45吨猛增至1999年210吨，2000年预计头孢唑啉的原料药将会再翻一番，达到500吨左右，完全顶替进口，制剂量也会上升到6.5亿支左右 。

头孢拉定：近几年头孢拉定原料药生产一直快速增长。1999年生产95吨，今年可望达到200吨以上。

我国头孢菌素的销售状况第一代为主我国目前销售的头孢菌素以第一代为主。与老产品青霉素市场需求相比，头孢菌素类市况较好。从1999年全国十大城市典型医院的用药金额看，头孢菌素仍占抗感染药的首位，年销售额为98086万元，较1996年增长24.9%，占抗生素用药额的69%，在用药排序前50位的药品中，头孢菌素有17种。1999年十大城市典型医院全部药品购入总额约174407.5万元，同比增长22.01%，用药总额平均增长23.36%，头孢类提升21.4%，排在前50位药品中头孢菌素有12个。

品种上多为进口药品所占领国内头孢菌素市场，从品种上看多为进口药品所占领，国产品种在目前市场上占有一定份额的只有头孢氢苄、头孢唑啉、头孢拉定等少数品种。1999年国产头孢菌素只有11个品种，产量约600吨。占同期全球总产量13000吨的4.63%。

目前国内常用头孢菌素品种多达19种，但就药品结构而言，基础的常规药品多，高附加值的半合成药品少，粉针制剂多，口服制剂少，第一代、第三代的头孢类较多，第二代的头孢类很少，大部分靠进口弥补不足。1997年，进口10种原料药及制剂，价值约12159.4万美元，总量达428.9吨；1999年进口十种原料药，六种制剂价值约7229.5万美元，总量为359.2吨。近两年，由于国内半合抗生产技术的过关和生产规模的形成，如氨苄青霉素，阿莫西林，头孢氨苄，头孢唑啉，头孢拉定等原料基本顶替了进口，制剂价格也大大低于国外价格，使发达国家的进口成药也逐步退出了中国市场，但随之而来的是新的半合抗药品的进入，如头孢曲松，头孢呋辛，头孢环已烯，上述新一代头孢的销量，每种金额已超过亿美元，它也促进了国内对此类药品的开发和生产，其中以头孢曲松和头孢环己烯的产量和生产厂家增加较快。

结论无论从品种数量上看还是从总量之比看，国产头孢菌素均远落后于国际水平，尚有很大的发展空间。

临床上广泛使用的一类抗生素头孢菌素是临床上广泛使用的一类抗生素。有时根据化学结构分为头孢菌素和头霉菌素，其中的第一代头孢菌素又称为先锋霉素。这类抗生素通过破坏细菌细胞壁的合成导致细菌死亡，杀菌作用强，常用于治疗各种细菌感染，如呼吸道感染、细菌性肺炎、胆囊炎、肠炎、盆腔炎及败血症等。由于细菌属于原核细胞型微生物，在细胞膜的外层有细胞壁，而人的细胞属于真核细胞，细胞膜外层没有细胞壁，困此头孢菌素对人体的毒性极低，引起的过敏反应亦较青霉素类药物明显少见。由于上述优点，在临床上出现了扩大使用范围和滥用现象，导致细菌对头孢菌素的耐药率明显升高。

合理使用头孢菌素应注意的事项如下。

（1） 头孢菌素仅仅对细菌感染有治疗作用对病毒、支原体、衣原体、真菌（霉菌）等引起的感染无治疗作用。只有当临床确诊为细菌感染，如血液中白细胞明显增多伴中性粒细胞比值升高，应用头孢菌素才能发挥治疗作用。

（2） 不同的头孢菌素的抗菌作用范围不同按抗菌作用的特点临床上将头孢菌素分为四代。第一代主要用于治疗革兰染色呈阳性的球状细菌感染，临床常用头孢唑啉，又称先锋霉素V；第三代主要用于治疗革兰染色呈阳性的杆菌感染，临床应用的品种较多，如头孢三嗪，又称菌必治；第二代的抗菌谱较广，临床主要用于外科感染的预防；第四代抗菌谱广，对耐药菌的抗菌作用增强，临床多用于重症细菌感染。（3） 第三代头孢菌素是在医院内应用最多的头孢菌素 根据其杀灭革兰阴性杆菌的特点分为两类。一类以杀灭肠杆菌科细菌如大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯杆菌为主，亦有杀灭革兰阳性菌的作用，常用的有头孢三嗪（头孢曲松，又称为菌必治）、头孢噻肟、头孢地嗪等；另一类以杀灭铜绿假单胞菌（又称绿脓杆菌）为主，亦包括其他革兰阴性杆菌，常用的有头孢哌酮和头孢他啶。（4） 头孢菌素根据其代谢和排泄途径分为肝肠排泄和肾脏排泄药物 例如临床常用的头孢哌酮经肝肠排泄，对胆道和肠道细菌感染治疗作用明显；头孢他啶经肾脏尿液排泄，对尿路细菌感染治疗作用较强 。经肝肠排泄的药物对肝功能有影响，肝功能异常和胆道阻塞时不宜使用；肝肠排泄的药物影响肠道正常细菌的生存，常导致维生素B和K的吸收减少和肠道菌群紊乱而引起腹泻，用药时应注意预防。经肾脏排泄的药物对肾脏有一定的损伤，尤其以第一代头孢菌素为明显，肾功能不全时就慎用或减量使用；同时应避免与其他影响肾脏的药物如呋噻咪等同时使用。头孢三嗪同时经肝脏和肾脏双途径排泄，临床用药的安全性较高。

（5）青霉素与头孢菌素有部分交叉过敏反应有青霉素过敏性休克病史者禁用头孢菌素；青霉素皮试阳性或仅有皮疹者，可用头孢唑林或所用品种的头孢菌素，加生理盐水配制成500μg/ml浓度的皮试液，取0.1ml作皮试，皮试阴性者可在临床监护下使用头孢菌素。

（6）两种品种的头孢菌素不宜同时使用亦不宜与青霉素合用。同类药物的合用可造成毒副作用增加。多种细菌混合感染时可选用抗菌谱较广的头孢菌素；与其他抗菌药物同用时应分别给药，注意避免与氨基糖类药物混合或同时注射。（7） 细菌对头孢菌素产生耐药性主要与细菌产生的能水解头孢菌素的β内酰胺酶有关 联合使用抑制β内酰胺酶的药物，如舒巴坦、三唑巴坦或克拉维酸，可提高临床疗效。（8）按药典要求的时间剂量和疗程使用头孢菌素药物 多数头孢菌素的静脉用药为每12小时给药1次，每日用药量一般为4g。头孢三嗪因药物半减期较长，可每日1次给药。头孢菌素抗感染的疗程一般主5~14天，用药疗程过长易导致药物的毒副作用增加和细菌产生耐药。注射用头孢菌素配药时应注意溶解后尽快使用，配好的药液室温下放置不宜超过5小时，冰箱4℃保存不宜超过12-24小时。配置药液多为1%-2%的浓度，常用2g药粉加入生理盐水或5%葡萄糖液100ml，于1-2小时输完，避免因药液浓度过高对静脉血管刺激和药液过多滴注时间过长致药效降低。

附：常用头孢菌素药名（注射用）头孢菌素

第一代 头孢唑啉（先锋霉素V） 头孢拉啶（先锋霉素VI）

第二代 头孢呋辛 头孢孟多（头孢羟唑） 头孢替安

第三代 氨噻肟类 头孢噻肟 头孢噻肟舒巴坦 头孢唑肟

头孢三嗪（头孢曲松） 头孢地嗪 头孢甲肟

抗绿脓杆菌 头孢哌酮 头孢哌酮舒巴坦 头孢他啶

第四代 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢克定

头霉菌素

第二代 头孢西丁 头孢美唑

第三代 头孢拉宗 头孢米诺 拉氧头孢

附：常用头孢菌素药名（口服液）

第一代 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢曲嗪 头孢拉啶（先锋霉素VI） 头孢沙定

第二代 头孢克洛（头孢氯氨苄） 头孢呋辛 头孢丙烯

第三代 头孢泊肟 头孢特仑 头孢克肟 头孢布烯 头孢地尼 劳拉卡比