[科普中国]-真菌过敏性哮喘

临床上对于真菌过敏性哮喘的认识已有200余年的历史， 1728 年John Floyer报道有人在参观酿酒厂时哮喘突然发作。1924 年Von Leeuwen提出在荷兰的哮喘患者中，发病的原因是由于潮湿。同年在美国，Cadhan报告3例由小麦锈菌诱发的哮喘，这些发现均是真菌过敏性哮喘的研究雏形。1928年德国的Hansen 医生首次正式证实提出了15%的哮喘患者对生活环境中收集到的交链孢霉及青霉抗原皮肤试验呈阳性反应，并证实给其中部分患者吸入交链孢霉或青霉菌孢子可诱发哮喘发作。真菌过敏性哮喘又称真菌变应性哮喘是支气管哮喘中比较常见的一种类型，主要是特应性素质患者由吸入或食入真菌变应原后引起气道高反应性和气道变应性炎症而导致的广泛的可逆性呼吸道堵塞综合征。由于这种真菌的侵入是非感染性的，真菌在气道内的逗留时间较短且可被气道内的巨噬细胞等所吞噬，故症状往往是一过性和可逆性的，但由此可触发一系列的免疫反应如迟发相哮喘反应中的气道变应性炎症等。

病因真菌是一类种类十分庞大的微生物，据不完全统计，自然界大约有10万多种，土壤、河流、海洋及一切有机质上均有生长。这些微生物在频繁的繁殖过程中，随风将大量的孢子和菌丝碎片释放到空气中，构成了对变态反应性哮喘患者的严重威胁。真菌的传播主要是靠孢子，当然一些真菌的子实体、菌核和菌丝碎片等也可以传播。传播的方式有多种，包括风力传播、水力传播、动物传播、人为传播等，其中风力传播最为重要。真菌虽然不在空气中繁殖，但是它的孢子却大量地随风飘浮到空中。其原因是真菌的孢子数量极大，体积又很小，有些真菌的孢子成熟后又容易与产孢组织分离，因此借风力到处传播。

真菌分布广泛，受到地理、气候等因素的影响，大气中真菌的种类和含量变化很大，受到生活条件和生活习俗的影响，室内真菌的浓度也有很大的差异。致敏性强且空气中飘散数量大的真菌种类有数百种，引起人体致敏的主要是室内真菌。其中毛霉科中的毛霉、根霉、梨头霉、共头霉等，既是条件致病菌，也是引起变态反应的重要致敏真菌。

临床表现真菌性哮喘的发病有一定的季节性，但不像花粉过敏性哮喘那样明显。患者一般在接触真菌变应原后突然发病。前驱症状有鼻痒、喷嚏、清涕、咳嗽、胸闷等，如不及时处理，因支气管堵塞加重而出现哮喘发作。哮喘轻度发作时，患者神志清楚，可以平卧，无发绀，活动轻度受限；中度发作时，患者稍事活动即可气短，不能平卧，常有辅助呼吸，呼吸频率增加，可有轻度发绀出现；重度发作时，患者被迫端座位，两手前撑耸肩，额部冷汗或大汗淋漓，发绀。哮喘发作频率及持续时间有很大差异。伴有呼吸道感染时，咳嗽常为突出症状，咳脓痰或白痰，有时伴体温升高。部分患者可表现为慢性阵发性咳嗽，无典型哮喘发作，目前称之为咳嗽变异性哮喘。

哮喘缓解期或非典型的哮喘患者，可无明显体征。在发作时，胸廓饱满，呈吸气状。叩诊为过清音，心浊音界缩小。呼气时可闻及哮鸣音，如果哮喘发作严重，呼吸困难加剧，而哮鸣音反而减少。哮喘严重发作持续24h以上称哮喘持续状态。患者极度呼吸困难，烦躁不安，大量出汗，发绀，可发展到血压下降，神志不清或昏迷，呼吸衰竭。长期反复发作和感染者可并发慢性支气管炎、肺气肿等。严重发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张。晚期可并发肺源性心脏病。

这些患者常由于吸入生活或职业环境中的各种真菌孢子而致病。有些非真菌性的无机或有机粉尘，化学或药物等颗粒，吸入后也可。

其他真菌性变应性呼吸道疾病真菌除可以诱发变应性哮喘外，还可诱发其他肺实质的真菌性支气管肺的变应性疾病，如真菌诱发的变应性肺炎(又称真菌性外源性变应性肺泡炎)等，这是一组非IgE介导的真菌性变态反应在肺部的表现，其发病机制、病理生理和临床过程均与支气管哮喘有较大区别。作为哮喘防治工作者对这疾病也应有所了解，以便于临床工作中鉴别诊断和治疗。

检查1.放射变应原吸附试验（RAST）

将真菌变应原吸附在固相支持物上，加入患者血清。如患者血清内含有对该真菌的特异性IgE抗体，则两相结合不能洗脱。当再加入用同位素标记的马抗人IgE血清时，则三者结合成一带有放射性的复合物，可以在γ计数器上测出具体的放射量。放射量与患者特异性IgE的量成正比。可据以判断患者是否对真菌变态反应及其过敏的程度。

2.酶联变应原吸附试验

其原理为先用真菌变应原吸附在聚苯乙烯塑料板孔上，然后加入待测患者血清，再加入羊抗人酶标IgE抗体，再加入该酶的底物，中止反应。利用其显色反应，在酶标比色仪上测定OD值，以判断患者对真菌的敏感性及敏感程度。

3.嗜碱粒细胞脱颗粒试验

取患者静脉血，经抗凝处理后，离心层析提取嗜碱粒细胞。将患者嗜碱粒细胞移入两个试管，分别加入真菌变应原及空白变应原溶媒。在37℃孵育30分钟后，用阿利新兰（A染色，在血细胞计数器下分别计数嗜碱粒细胞数。如果与真菌变应原共孵的样本所计嗜碱粒细胞，少于与空白变应原溶媒共孵的样本30%以上，说明由于特异性抗原抗体反应，导致30%以上的嗜碱粒细胞脱颗粒不能在显微镜下检出，即属阳性反应。脱颗粒的百分比越高，显示过敏程度越重。

4.组胺释放试验

此试验的原理在于将患者的血细胞，经与真菌变应原作用后，检测其组胺释放的量。患者对真菌的敏感性越高，组胺释放的量越高。由此测定患者对真菌的致敏程度。

5.真菌培养

真菌抗原抗体的琼脂扩散试验，此试验可对真菌过敏性肺炎、肺泡炎或过敏性支气管肺曲菌病患者进行特异性诊断。一般采用琼脂双扩散法，将患者血清与不同浓度的真菌变应原进行扩散试验，以观察沉淀线的出现。此法在国内对烟曲霉及青霉等抗原均已获得阳性结果。对明确患者致病菌种是较好的客观依据。

6.患者痰液或支气管分泌物的真菌直接涂片检查

从患者由深部咳出的新鲜痰液中挑取少许黏稠呈灰褐色的部分，在玻片上薄薄摊开，不等干燥，即以0.05%乳酸棉蓝1滴，5分钟后在显微镜下检查浅蓝染色的真菌孢子或菌丝体。若多次检查阳性，可作为诊断真菌变态反应的参考性依据。

诊断根据病因、临床表现及实验室检查即可诊断。

治疗1.一般治疗

（1）拟肾上腺素类药物β肾上腺素能受体兴奋剂有极强的支气管扩张作用。目前常用的药物有沙丁胺醇、特布他林、氯丙那林、双氯醇氨、丙卡特罗等。多采用口服和吸入给药方式，吸入又分气溶胶、雾化溶液和干粉剂等，具有用量少、起效快、副作用小等优点。口服剂型有缓释和控释制剂，可延长并较好维持有效血药浓度。在用β2受体兴奋剂时，某些病例可引起心率加快、手抖等，但随着用药时间延长而上述症状逐渐减轻或消失。

（2）茶碱类药物氨茶碱解除支气管痉挛的作用已为半个多世纪的临床实践所证实。研究表明，茶碱有抗炎作用，能稳定和抑制肥大细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，能拮抗腺苷引起的支气管痉挛，能刺激肾上腺髓质和肾上腺以外的嗜铬组织释放儿茶酚胺，增加健康的或疲劳的膈肌对低频刺激的收缩力。

（3）抗胆碱能类药物可用异丙托溴铵（溴化异丙托品）吸入。局部用药，无全身副作用，并具有较持久的解痉效果。

（4）糖皮质激素可预防和抑制气道炎症反应，降低气道反应性和抑制迟发相哮喘反应。其机理是抑制磷脂酶A2，阻止LTs、PGs、TXs和PAF的合成；抑制组胺酸脱羧酶，减少组胺的形成；增加β-受体和PGE受体的数量；减少血浆素原激活剂的释放及弹性蛋白酶和胶原酶的分泌；抑制支气管腺体中酸性黏多糖的合成；促使小血管收缩，增高其内皮的紧张度，从而减少渗出和炎症细胞的浸润等。总之，糖皮质激素对哮喘的疗效是综合作用的结果，也是目前治疗哮喘最有效的药物，但因长期应用可能产生众多的副作用，不应滥用。目前主张尽可能使用糖皮质激素气雾剂或干粉剂吸入治疗。其最大优点是在支气管内发挥特有的治疗作用，又避免了全身副反应。全身应用糖皮质激素主要用于哮喘急性严重发作或者呈哮喘持续状态的患者。为了避免或减轻全身应用糖皮质激素的副作用，应将维持量的泼尼松在每天或隔天晨间一次顿服。

2.非特异性免疫治疗

当不能确定变应原时，可进行非特异性免疫治疗，改变患者的反应性，使之能耐受变应原的刺激。常用的药物有组球蛋白和冻干卡介苗（卡介苗素）等。

（1）冻干组胺丙种球蛋白（组胺丙种球蛋白）又名组球蛋白，可用于治疗支气管哮喘。组球蛋白的治疗机制仍不十分清楚。

（2）冻干卡介苗（卡介苗素，BCG-E）是卡介菌的菌体热酚乙醇提取物，主要为冻干卡介苗（BCG）多糖核酸等10多种成分，是一种较好的纯生物制剂和较理想的免疫增强剂。冻干卡介苗（卡提素）注射液肌内注射，30次为1疗程。副作用少见，可有发热，全身乏力，关节疼痛，注射局部硬结等。

3.特异性免疫治疗

最简单的特异性免疫治疗是避免接触真菌变应原。但完全避免真菌的接触是不可能的，所以常用的治疗方法就是特异性免疫治疗（即脱敏治疗）。脱敏治疗一般在3个月左右，封闭抗体水平上升时才开始见效，此后抗体水平不断上升，效果也比较巩固。一般要求脱敏治疗时间2～3年，有些患者需要更长时间。在脱敏治疗的过程中，如果哮喘发作，可照常应用对症治疗药物。轻度发作者，脱敏治疗可继续进行，重度发作时应暂停脱敏治疗。脱敏治疗一般是安全的，少数患者可出现局部或全身反应。局部红肿反应在24小时内消退的，可继续治疗，但应密切注意发展情况；如局部形成硬结，48小时以上不消退甚至形成无菌性坏死，考虑发生Ⅲ型变态反应，应中止脱敏治疗，改用其他疗法。全身性反应多由剂量过大引起，应适当降低注射剂量，以不引起反应为止。

预防1.尽量保持居室或工作环境内空气干燥、洁净、阳光及通风良好。必要时可应用空气过滤器，使空气经常处于循环过滤的状态下。

2.真菌过敏性哮喘患者的居室陈设应尽量简单，墙壁、地面宜用瓷砖铺砌。卧室宜选择在楼上，卧床采用较高的床架，床下不宜堆放杂物。

3.对于严重过敏患者应考虑异地治疗。已经证实是职业性真菌变态反应者，应及早脱离工作环境。

4.真菌过敏性哮喘患者应避免到阴暗潮湿的环境如地窖、粮仓、沼泽地及柴草堆积或霉烂的地方。

5.尽量避免发酵食物及食用真菌的摄入。