[科普中国]-肺部真菌感染

肺部真菌感染是由真菌感染引起的支气管-肺部疾病，包括原发性和继发性肺部真菌感染。真菌孢子等被吸入人体肺部而致病称为原发性肺部真菌感染。体内其他部位真菌感染经淋巴或血液到肺部而致病，称为继发性肺部真菌感染。

病因肺部真菌感染是由不同病原体引起的过敏、化脓性炎症反应或形成慢性肉芽肿。引起下呼吸道真菌感染的致病菌分致病性真菌与条件致病性真菌：①致病性真菌属原发性病原菌，常导致原发性真菌感染，可侵袭免疫功能正常宿主，免疫功能缺陷的患者易致全身播散。病原性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌和孢子丝菌病等。②条件致病性真菌或称机会性真菌，如念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉和青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉及肺孢子菌等。这些真菌多为腐生菌，对人体的病原性弱，但宿主存在易患因素时，会导致深部真菌感染，但临床上也可见到无明确宿主因素的病例。临床常见真菌病原体包括念珠菌、曲霉、毛霉、隐球菌、组织胞浆菌等。近年来，随着人口老龄化、器官移植、肿瘤放化疗、造血干细胞移植、超广谱抗生素应用、皮质类固醇激素应用以及各种导管介入治疗等，肺部真菌感染的发病率逐年上升。

临床表现肺部真菌感染常继发于严重的原发病，症状、体征常无特异性，可有以下临床表现：

1.隐匿性感染

无明显的症状和体征，可自愈。

2.流感样症状

表现为发热、畏寒、头痛、流涕、关节痛、肌痛等。

3.肺部表现

（1）肺炎或支气管炎 最常见，与一般细菌性肺炎难以鉴别。可有发热、咳嗽、咯白色黏稠痰或脓痰、咳血、胸闷、气喘等呼吸道症状，肺部可闻及干湿性啰音，可伴有少至中量胸腔积液。（2）肺结核样表现组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病的临床表现有时酷似肺结核，可有干咳、咯血、胸痛等呼吸道症状及午后低热、盗汗等“结核中毒症状”。

（3）肺脓肿和脓胸 常急性起病，可有寒战、高热（多呈弛张热）、咳嗽、咯黏液脓性痰，有时痰中臭味明显，咯血多为痰中带血。

（4）肿瘤样表现 如肺隐球菌瘤、组织胞浆菌瘤、球孢子菌瘤等，酷似周围型肺癌。皮炎芽生菌病、曲霉感染等可破坏肋骨与椎骨，似转移癌之骨质破坏。

（5）肺栓塞和肺梗塞 如嗜血管性的毛霉，易侵犯血管，肺部感染时常导致肺栓塞甚至肺梗塞，似肺血栓栓塞症。

（6）其他 可引起弥漫性肺间质性病变，或类似结节病表现。

诊断肺部真菌感染临床表现无特异性，诊断根据侵袭性肺真菌病分级（3级）诊断标准，分为确诊、临床诊断、拟诊。确诊只需具备组织学或无菌体液检测确定的微生物学证据（涂片和培养），不涉及宿主因素。临床诊断需综合考虑宿主因素、临床特征、微生物学证据3部分。拟诊是符合宿主因素、临床特征，缺乏微生物学证据者。免疫学检测血清中细胞壁成分（1，3）-β-D-葡聚糖抗原检测（G试验）、半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）阳性有重要的辅助诊断价值。以下介绍几种常见肺部真菌感染的诊断：

1.肺念珠菌病

见于粒细胞缺乏、中心静脉留置导管、腹部大手术、激素和抗生素治疗、糖尿病、肾功能不全、器官移植等高危人群。临床症状有不能解释的持续发热、呼吸道症状，但体征轻微。咳嗽，甚至剧咳，咳少量白色黏液痰或浓痰。血型播散型常出现迅速进展的循环和呼吸衰竭。X线呈支气管肺炎改变或片状浸润或融合，可有空洞形成。下呼吸道分泌物、肺组织、胸水、血直接涂片或培养出念珠菌即可确诊。痰液直接涂片或培养出念珠菌并不能诊断为真菌病，因有10%～20%的正常人痰中可找到白色念珠菌，若3%双氧水含漱3次从深部咳出的痰（合格痰）连续≥2次培养出同一菌种的念珠菌则有诊断参考价值。血培养念珠菌阳性是念珠菌菌血症可靠的诊断证据。部分患者G试验阳性（需除外假阳性），可为临床诊断提供重要参考。

2.肺曲霉病

临床表现复杂，常见3种类型：过敏性支气管肺曲霉病（多见过敏体质）、曲霉球（最常见症状是咯血）和侵袭性肺曲霉病（为粒细胞缺乏或接受广谱抗生素、激素、免疫抑制剂治疗过程中出现不能解释的发热、干咳、胸痛，咯血等）。过敏性支气管肺曲霉病诊断标准包括：

（1）反复哮喘样发作；

（2）外周血嗜酸粒细胞增高≥1X109/L；

（3）X线一过性或游走性肺部浸润；

（4）血清总IgE浓度≥1000mg/ml；

（5）曲霉抗原皮试阳性；

（6）血清沉淀素抗体阳性；

（7）特异性抗曲霉IgE和IgG滴度升高；

（8）中央囊状支气管扩张。

肺曲霉球根据影像学特征可作出临床诊断，但需与其他真菌球、错构瘤、肺癌、棘球蚴囊肿、肺脓肿相鉴别。确诊需病原学和组织病理学。肺曲霉球CT特征为肺空洞或胸膜腔内圆形致密阴影，其边缘有透光晕影。若空腔较大，尚可见球形阴影有蒂与洞壁相连，形如钟摆，球形阴影可随体位变化而改变形态。如果空洞较小，球形病灶填充了大部分空腔，其晕影很小，仅呈一狭长的半月形透亮带。侵袭性肺曲霉病CT特征：早期为炎症阴影，周围呈现薄雾状渗出（“晕轮征”），随后炎症病灶出现气腔实变，可见支气管充气征，再后可见病灶呈现半月形透光区（“空气半月征”），进一步可变为完整的坏死空洞。其诊断采用上述提到的3级诊断标准。GM试验阳性提供重要参考。

3.肺隐球菌病

隐球菌中具有致病性的主要是新生隐球菌及其变种（目前至少有9种）。临床症状和体征：从无症状到急性肺炎表现，差异甚大，无特异性，合并脑膜炎者可有头痛、头晕、呕吐等脑膜刺激征。

影像学表现：结节或团块状阴影较为常见，占40%～60%，单发或多发，见于一侧或双侧肺野，常位于胸膜下，大小不一，直径1～10cm，边缘光整，也可表现为模糊或有小毛刺。常有空洞形成洞壁比较光滑，早期可在呈现结节性密度影中有均匀一致、非常规整的低密度区。结节或团块伴光整的低密度坏死或空洞对肺隐球菌肺病有重要的参考价值，特别是呈多发性时，此种征象多见于免疫机制健全的患者；肺实质浸润占20%～40%，单侧或双侧，与其他病原体肺炎难以区别，多见于免疫功能低下患者；弥漫性粟粒状阴影或肺间质性病变比较少见，可发生在AIDS患者；胸腔积液较少见，一旦出现，抽取积液进行病原体检查有重要诊断意义。

病原学和组织病理学检查：①痰和下呼吸道采样培养阳性率不高，特异性低，但在AIDS或其他免疫抑制患者仍有参考价值。②抗原检测：多糖抗原检测隐球菌荚膜特异性高。肺隐球菌病患者血清抗原检测阳性率96小时，经积极的抗生素治疗无效；同时具有肺部感染的症状及体征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部啰音或胸膜摩擦音等体征；影像学检查可见除主要临床特征之外的新的非特异性肺部浸润影需考虑该诊断。咳痰、导痰、支气管肺泡灌洗标本或肺活检标本仍是本病的基本诊断方法。

治疗1.肺念珠菌病

（1）支气管念珠菌病 氟康唑，也可选用伊曲康唑；若鉴定为耐氟康唑非白念珠菌可选用伏立康唑口服、棘白菌素类或两性霉素B静脉给药。疗程持续至症状消失或合格痰标本真菌培养连续2次阴性。

（2）原发性念珠菌肺炎 ①病情稳定者给予氟康唑静脉滴注，病情改善后改用口服；②病情不稳定者给予氟康唑联合5-氟胞嘧啶，亦可使用伊曲康唑静脉给药；③耐氟康唑肺非白念珠菌病：选择两性霉素B（除外季也蒙念珠菌及葡萄牙念珠菌）、伏立康唑、棘白菌素类。

（3）继发性念珠菌肺炎（包括原发性肺念珠菌病合并播散） 有深静脉导管者应拔除导管，按病情处理：①病情稳定者给予氟康唑静脉滴注，曾接受较多三唑类（氟康唑、伊曲康唑）预防性用药者可选择卡泊芬净或米卡芬净静脉滴注或两性霉素或含脂两性霉素B；②对于病情不稳定者，一种方法是给予两性霉素B（或相当剂量的含脂质制剂），或联合5-氟胞嘧啶口服或静脉给药；在血培养转阴性、症状体征改善或消失、中性粒细胞恢复正常水平后改为氟康唑口服14天；另一种方法是给予氟康唑+两性霉素B（或相当剂量的含脂制剂）5～6天后，改为氟康唑口服；第3种方法是给予伏立康唑或棘白菌素类。

（4）念珠菌球或局限性肺部病变 药物治疗效果不佳，但全身状况能耐受手术者，可考虑手术治疗。过敏型给予对症治疗，可试用激素，抗真菌药物治疗价值尚不确定。

2.肺曲霉病

（1）寄生型 肺曲霉球频繁或大量咯血时推荐手术切除，不能耐受手术者可采用支气管动脉栓塞止血；抗曲霉药物全身应用疗效不肯定，口服伊曲康唑可能有益；

（2）过敏型 首选激素治疗，疗程3个月；其后1年内必须密切随访，若出现血清总IgE升高或X线胸片出现浸润，即使没有症状，也需按急性期方案给予再次治疗；慢性激素依赖性哮喘期和肺纤维化期患者需要长期应用激素，提倡隔日服药以减少药物不良反应，近年倾向于激素联合伊曲康唑，减少激素用量。吸人用激素制剂可以改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收。

（3）侵袭型 可选用：伏立康唑，伊曲康唑，卡泊芬净或米卡芬净，含脂质两性霉素B。现在一般认为轻、中症肺曲霉病或作为经验性用药可选择伊曲康唑，病情较重者则应当选择伏立康唑，当患者不能耐受其他药物或其他药物无效时应改用棘白菌素类，极危重患者抢救可考虑联合用药。

3.肺隐球菌病

（1）免疫功能正常者的肺隐球菌病 ①无症状者：医学观察或口服氟康唑，疗程3～6个月；②轻、中症状患者：口服氟康唑或伊曲康唑，疗程6～12个月；不能口服者应用两性霉素B。③重症患者：两性毒素B（或相当剂量含脂制剂）+5-氟胞嘧啶，退热或培养转阴（约6周）后，改用氟康唑口服持续24个月；④合并隐球菌脑膜炎患者：首选两性霉素B+5-氟胞嘧啶连续2周，然后改用氟康唑维持治疗至少10周；也可采用两性霉素B+5-氟胞嘧啶连续治疗6～10周。

（2）HIV/AIDS或其他免疫抑制者的肺隐球菌病 ①轻中症患者：氟康唑或伊曲康唑，剂量同免疫功能健全者，终生使用；②重症患者：诱导期两性霉素B联合5-氟胞嘧啶使用2周，巩固期氟康唑连用10周，以后加强期氟康唑终生应用；③合并隐球菌脑膜炎患者：强化期治疗首选两性霉素B十5-氟胞嘧啶连续2周，然后改用氟康唑至少10周。强化期治疗结束后应继续终生维持治疗，维持治疗可选的药物为氟康唑、伊曲康唑。

（3）肺隐球菌病的手术治疗指征 肺隐球菌病通常很少需要手术治疗，但对于抗真菌治疗后仍持续存在的局限性病变或复发性局限性病变可以考虑手术治疗。

4.肺孢子球菌病

首选TMP-SMZ，口服，治疗效果：AIDS患者反应慢（5～9天），不良反应多，非AIDS患者反应快（3～5天），不良反应少。AIDS并发PCP时疗程为3周，非AIDs患者可缩短至14天，临床需要视治疗反应进行个体化处理。评估TMP-SMZ无效或治疗失败需要观察4-8天才能判断，确定无效再改用其他方案。AID患者在疗程结束后仍需继续预防性用药。氨苯矾和氨苯矾-伯氨哇琳是最有效的替换预防方案，不能耐受磺胺类的患者同样可能对氨苯矾难以耐受。

其他肺部真菌病包括：①肺毛霉病：糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少是发生肺毛霉病的重要危险因素，迅速控制此类基础疾病，对改善预后十分重要。目前临床有确切疗效的是两性霉素B。②肺组织胞浆菌病：在我国很少见，本病临床表现多种多样，与结核病颇为类似。免疫功能正常者轻症时可以不治疗；中度或免疫损害患者选用伊曲康唑，过去主张疗程1年，近来认为短程同样适用。重症则首先应用两性霉素B，总量达1.0g，然后改用伊曲康唑口服治疗9个月。若合并脑膜炎则不推荐使用伊曲康唑。③肺马内菲青霉病：经呼吸道吸入，原发感染在肺部，类似结核或细菌性肺炎、肺脓肿，很容易经血行或淋巴播散，主要损害网状内皮系统，呈现所谓“进行性播散性马内菲青霉病”。诊断重在提高警惕，确诊需要真菌培养鉴定和病理组织学检查。治疗选用两性霉素B，2周后改用伊曲康唑口服治疗10周，AIDS患者应长期使用伊曲康唑。