[科普中国]-发作性睡眠四联症-

概述

1975年，在法国召开了第一次发作性睡眠四联症国际研讨会，会上对该病做了如下定义：这是一种病因不清的综合征，其特点是伴有异常的睡眠倾向，包括白天过度嗜睡，夜间睡眠不安和病理性REM睡眠。

这种原因不明的睡眠障碍，主要表现为长期的警醒程度减退和发作性的不可抗拒的睡眠。大多数患者伴有一种或数种其他症状，包括猝倒症、睡瘫症和入睡性幻觉，故又称为发作性睡病。发作性睡眠四联症多于儿童或青年期起病，男女发病率相似。部分病人可有脑炎或颅脑外伤史。其发病机制尚未清楚，可能与脑干网状结构上行激活系统功能降低或桥脑尾侧网状核功能亢进有关。一般预后尚好，通常持续多年后可缓解。疾病本身不直接引起严重后果，但由于发作性嗜睡可影响学习和工作。此类病人不宜从事高空、水下、驾驶和高压电器等危险工作，以防发生意外。

疾病名称发作性睡眠四联症

英文名称narcolepsy

别名发作性睡病；昏睡病；嗜眠发作

分类神经内科 > 睡眠障碍

ICD号G47.4

流行病学发作性睡眠四联症（narcolepsy）于1877年由Westhal首先报告，并不罕见。国外报告在0.02%～0.06%，香港报告在O.01%～0.04%，国内尚无发病率方面的报告。男性较女性稍多见，发病年龄一般在6～50岁，80%以上在10～40岁之间发病。30%有家族史。

病因发作性睡眠四联症病因不甚明了，目前研究认为系常染色体显性遗传性疾病，尽管在某些种族如日本人中发生率较高，但各种族和世界各地均有病例报告。在各种群中其遗传特征均与人HLA最小组织相关基因（DR和DQ位点）密切相关。发病机制为REM睡眠的调节障碍，对紧随在NREM睡眠周期后的REM睡眠的控制丧失。不论在睡眠开始还是在清醒期，进入REM睡眠的倾向均增加。

发病机制Sandyk（1995）认为：松果体及其分泌褪黑素的功能失常可能与发作性睡眠四联症的发生有关。也有人认为可能与脑外伤，病毒感染，免疫功能紊乱，脑肿瘤，多发性硬化等疾病有关。正常REM睡眠的发生有赖于脑干缝际核5-羟色胺系统对其他递质系统的触发，而此种触发的节律失调可发生本病。

Yoss于1960年报告，在1个家族的3代中有12例（7男5女）发病者。动物实验显示，当狗的双亲均为发作性睡眠四联症时，所有一窝小狗都受影响，而这些狗和无血缘关系或血缘关系较远的狗交配繁殖的小狗不受影响。传递的模式可能是常染色体隐性遗传。但同时发现，并不是所有种类的狗都显示出发作性睡眠四联症的遗传学传递，可能存在不同的病因。

Honda等报告，日本的发作性睡眠四联症患者100%表现出人类白细胞抗原HLA-DR2阳性。欧洲和美洲的学者也证实，大多数白种人发作性睡眠四联症患者为HLA-DR2，DQWl，DW2阳性。但Guilleminault等认为：发作性睡眠四联症的传递是多因素的，而且环境因素也起着重要的作用。

发作性睡眠四联症的临床表现起病年龄一般在儿童期至成年人早期，但在青少年期以前一般不被觉查。以10～20岁为最多，男女发病率相同，少数患者有脑炎或颅脑损伤史，但与本病关系未得到证实。

第一次出现症状多在青春期。白天发作性嗜睡，猝倒和睡眠瘫痪，以及入睡前幻觉是该病的四个主要症状。

发作性嗜睡患者醒时一般处于经常而波动的警醒水平低落状态之下，午后更为明显。嗜睡程度增加时，即发生短促睡眠。大多数患者在发作前先感到睡意加重，仅少数患者自相对的清醒状态突然陷入睡眠。单调的环境，如在阅读和听课时，容易诱发，典型病例可发生于各种活动中，例如进食、发言、操作机器、驾驶车辆等。每次发作持续数秒钟至数小时，多数持续数十分钟。睡眠程度大多不深，容易唤醒。醒后一般感到暂时清醒。一天可发作数次。

猝倒症猝倒（cataplexy）是一种短暂的、完全可逆的运动抑制的发作，表现为突然发作的随意肌肌力丧失或降低。可出现于50%～70%的患者。常由于大笑、发怒、情绪激动、紧张、疲劳或饱食而诱发。

典型发作为颌部松弛，头向前垂落，双臂倒向一侧和双膝张开。肌力完全丧失可导致创伤甚至骨折。但发作程度并非都是如此严重，也可仅仅表现为一种短暂的、局部或者全身的一种无力感。患者可主诉视物模糊（睑肌受累）、语言中断（杓肌受累）、呼吸不规则（腹肌或膈肌受累）、膝部轻微弯曲或持物突然坠落（上下肢肌肉受累）。可伴有不自主运动，如头及眼睑震颤、面部痉挛，也可伴随出现心悸、苍白等自主神经症状。这些不典型的发作常常被医生忽视，应特别注意。

症状常在情感恢复正常或身体被触及后消失。猝倒发作时伴有腱反射的抑制，但始终保持神志清醒。发作频率可隔数天或数月发作1次，也有每天发作4～5次者。一次发作可持续数秒至30min（Zancone，1973）。

猝倒与其他症状的关系，50%同时期出现，25%在嗜睡发作出现后1～5年，15%发生于嗜睡发作出现10年之后，猝倒先于发作性睡眠之前出现的情况极为罕见。

睡瘫症睡瘫症约见于20%～30%的发作性睡眠四联症患者，亦可能单独出现。在睡醒后或入睡时（无论为午睡或夜间睡眠）偶然发生四肢弛缓性瘫痪。患者意识清楚，但不能出声或动作，往往伴有焦虑和幻觉。多在数秒钟至数分钟缓解，偶然长达数小时。他人碰及患者身体或对其讲话时常可中止发作，但缓解后如不行动可能复发。

入睡时幻觉入睡时幻觉可出现于30%左右的患者。常与睡瘫症同时出现。主要在倦睡期发生幻觉，以视、听幻觉为主，亦可能为触、痛觉等体觉性幻觉。内容大多鲜明，多为患者日常经历。

发作性睡眠四联症的并发症除了睡眠发作，有的患者诉说乏力困倦，整天处于低警觉状态，记忆力差，工作效率低下，影响身体健康及工作效率，使生活质量下降。长期缺睡可以引致烦躁、抑郁、自主神经功能紊乱、消化功能障碍等以及免疫功能降低。

实验室检查多次小睡潜伏期试验（multiplesleeplatencytest，MSLT）多次小睡潜伏期试验是一种评定嗜睡程度的试验。受试者在一个舒适、安静、光线暗淡的房间里，每隔2小时让其小睡20min共5～6次，通常在10点、12点、14点、16点及18点进行，同时用PSG进行监测。记录从关灯到睡眠开始的时间（根据脑电图），REM期的有无以及出现的时间。一般认为正常人的睡眠潜伏期应在10min以上，如平均在8min以内属于病理性的；小睡中出现REM期且在睡眠起始15min之内（正常人在睡眠起始后90min左右出现），被认为是一次起始于REM期的睡眠。如果在MSLT中有2次以上起始于REM期的睡眠，而且整夜多导睡眠图又排除了可引起嗜睡的其他疾病，则可以确诊为发作性睡眠四联症。

多导睡眠图（PSG）检查多导睡眠图（PSG）检查可以将SAS与发作性睡眠四联症区别开来，SAS有典型的呼吸事件发生，少数发作性睡眠四联症患者也有睡眠呼吸暂停（Zancone，1973），与OSAS的鉴别应注意有无病理性REM睡眠。

带有胫前肌电图的PSG检查带有胫前肌电图的PSG检查可以诊断PLMS。其特征是胫骨前肌电有周期性爆发活动，持续0.5～5s，伴有15～60s的间歇。

辅助检查在询问病史和重点神经系统查体基础上，其他必要的有选择性的辅助检查项目包括：

1.CT及MRI等检查。

2.血常规、血电解质、血糖、尿素氮。

3.心电图、腹部B超、胸透、甲状腺功能检查。

诊断一般认为，如果有典型的嗜睡发作病史和猝倒症状就可以诊断，也有人认为仅凭典型嗜睡发病史即可诊断。随着睡眠医学的不断发展，人们认识到：多种疾病可以引起白天嗜睡发作，如睡眠呼吸暂停综合征（SAS）、周期性腿动综合征（periodi 1imb movement syndrome，PLMS）等，应予以区别。

鉴别诊断癫痫失神发作癫痫失神发作多见于儿童或少年，以意识障碍为主要症状，常突然意识丧失，瞪目直视，呆立不动，并不跌倒；或突然终止正在进行的动作，如持物落地，不能继续原有动作，历时数秒。脑电图可有3Hz的棘-慢综合波。不典型的嗜睡及猝倒与癫痫小发作很难区分，同一患者也可见有癫痫与发作性睡眠四联症，脑电图检查可能对诊断有帮助。

昏劂由于脑血液循环障碍所致短暂的一过性意识丧失。多有头昏、无力、恶心、眼前发黑等短暂先兆，继之意识丧失而昏倒。常伴有植物神经症状，如面色苍白、出冷汗、脉快微弱、血压降低，多持续几分钟。

Kleine-Levin综合征Kleine-Levin综合征又称周期性嗜睡与病理性饥饿综合症。通常见于男性少年，呈周期性发作（间隔数周或数月），每次持续3～10天，表现为嗜睡、贪食和行为异常。病因及发病机制尚不清楚，可能为间脑特别是丘脑下部功能异常或局灶性脑炎所致。

甲状腺功能低下和低血糖甲状腺功能低下和低血糖也可出现疲劳好睡。基础代谢率、甲状腺功能及血糖检查有助于鉴别。

发作性睡眠四联症的治疗因为病因不清，所以治疗以对症为主。应向患者充分做好解释工作，让患者了解疾病的性质，认识此病只是一个良性过程，不会发展得更为严重。药物治疗主要有两大类：

治疗白天嗜睡的苯丙胺类兴奋剂苯丙胺类兴奋剂通过突触前机制增加单胺能的传递而抑制REM睡眠。

常用的药物有：利他灵，10～20mg，2～4次/d口服，国外最大剂量为80～120mg/d，对日间过度睡眠效果最好，尤其用于病初之治疗；苯丙胺（安非他明），可加服匹莫林（异匹莫林）37.5mg，2～3次/d口服，以延长清醒期，增强安非他明的疗效；右苯丙胺（右旋苯丙胺），50～60mg/d；去氧麻黄麻黄麻黄碱（甲基苯丙胺），20～25mg/d；哌甲酯（哌醋甲酯），10～20mg，2～3次/d；匹莫林，10～30mg，2次/d。

治疗本病的“金标准”药物为右旋安非他明。去氧麻黄麻黄麻黄碱（甲基安非他明）作用最强，对用其他药物治疗无效的患者有一定疗效。兴奋剂治疗无效时，应采取两种办法：①测定苯丙胺（安非他明）血浆浓度。②睡眠潜伏期测定以明确是否确实无效。

治疗猝倒、睡眠瘫痪、入睡前幻觉的三环类抗抑郁药和SSRIs药物三环类抗抑郁药和SSRIs药物可能通过阻滞去甲肾上腺上腺上腺素重吸收达到治疗作用。如普罗替林，2.5～20mg/d；氯丙咪嗪，25～200mg/d。

其他的治疗措施给予睡眠卫生指导，调节生活节奏，按时午睡，药物假期，一定的心理刺激等。

预后发作性睡眠四联症只是一个良性过程，不会发展得更为严重。不要产生过度的思想负担和恐惧心理。但发作性睡眠四联症可以影响患者的智力，有人认为发病年龄愈小，对智力的影响愈大。因此。一旦确诊应尽早治疗。

发作性睡眠四联症的预防发作性睡眠四联症患者应避免从事高危险性的工作，如高空作业和驾驶等。不要单独去危险场所和从事有危险的娱乐活动，如游泳、攀崖等。

生活要有规律，避免情绪激动，避免过度劳累，避免过度暴食暴饮，戒除烟酒，保持规律、足够的睡眠。并向家属、单位的同事和领导、学校的老师和同学讲清情况，取得大家的理解和谅解，以免产生误解和误会。

相关药品尿素、苯丙胺、匹莫林、右苯丙胺、氧、去氧麻黄碱、麻黄碱、哌甲酯、去甲肾上腺素、肾上腺素、普罗替林