[科普中国]-原发骨髓纤维化

原发骨髓纤维化是造血干细胞的克隆性疾病。与慢性粒细胞白血病（CML），真性红细胞增多症、原发性血小板增多症并列，都属于骨髓增殖性肿瘤。原发骨髓纤维化的治疗主要是支持治疗。包括输血。血小板增多可以给与羟基脲。低危、无症状的患者可以观察不予治疗。

疾病简介原发骨髓纤维化是造血干细胞的克隆性疾病。与慢性粒细胞白血病（CML），真性红细胞增多症、原发性血小板增多症并列，都属于骨髓增殖性肿瘤1。

本病的特征是贫血、骨髓纤维组织增生和髓外造血。外周血可见泪滴样红血细胞，存在肝脾肿大。

原发骨髓纤维化可以伴发一系列并发症：1、门静脉高压：约7%的患者可以发生。病因可能是脾脏显著增大造成门脉血流增加，而细小门静脉血栓性闭塞导致肝内梗塞。由于门静脉高压可以出现静脉曲张性出血或腹水。肝门静脉可以有血栓形成。症状性门静脉高压可以通过脾切除术加或不加门体分流术来控制。2、脾梗死：可以出现急性或亚急性左上腹痛，可向左肩部放射，可伴恶心、发热。症状是自限性的，可以持续数日。治疗上主要镇痛对症为主。3、髓外造血可以累及任何器官，引发相应的症状。可能会出现消化道道出血、脊髓压迫症、癫痫发作、咯血和/或胸腔积液。4、感染性并发症。5、骨质增生、肥大性骨关节病。也可能会出现骨膜炎，产生显著的疼痛和不适。可能需要非甾体类抗炎药（NSAIDs）或阿片类镇痛药进行对症。6、高尿酸血症，可以生产痛风或尿酸结石。需要予以别嘌呤醇有效控制尿酸水平2。

病因原发骨髓纤维化患者，造血系统的改变最为显著。由于髓外造血也可累及其他器官系统。

研究表明原发骨髓纤维化患者髓系细胞由克隆性干细胞分化。但是，骨髓成纤维细胞、T细胞是多克隆的。过度骨髓纤维化的病因仍不清楚。血小板、巨核细胞和单核细胞是分泌多种细胞因子，如转化生长因子β（TGF -β）、血小板来源的生长因子（PDGF）、白细胞介素1（IL）、表皮生长因子（EGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。可以导致成纤维细胞生成和细胞外基质的增殖。此外，TGF-β和bFGFβ可能造成了血管内皮细胞增殖和骨髓微血管生长。

新生血管形成是慢性骨髓增殖性肿瘤的主要标志。大约70%的骨髓纤维化患者骨髓中的微血管密度升高。在原发骨髓纤维化患者的骨髓和髓外造血部位都有新生血管形成。血清血管内皮生长因子的水平升高是新生血管生成增加的主要机制3。

诱因绝大多数患者找不到特别的诱因。辐射、某些造影剂和工业溶剂（例如，苯，甲苯）可能会增加患病危险。

研究发现，慢性髓系增殖性肿瘤患者继发的血液和非血液肿瘤发生率增加。与一般人群发病率比，原发性血小板增多症患者发生二次肿瘤的危险度为1.2倍；真性红细胞增多症的患者为1.6倍；慢性粒细胞白血病的患者为1.6倍4。

流行病学原发骨髓纤维化是一个少见的疾病。在美国的年发病率大约是0.5-1.5/100,000。全球的发生率目前还不清楚。

原发骨髓纤维化似乎在白种人更为常见。此外，德系犹太人的患病率也较高。男性略多于女性。但是，在儿童患者中女性的发病率是男性的2倍。

原发骨髓纤维化在各年龄段都可以发病。诊断时的中位年龄是65岁。22%的患者年龄低于56岁。儿童原发骨髓纤维化通常发生在3岁以内5。

预后原发骨髓纤维化患者的中位生存时间是3.5-5.5年。5年生存率是年龄和性别相匹配的一般人群的一半。10年生存率不到20%。原发骨髓纤维化患者常见的死亡原因是感染、出血、心功能不全、脾切除术相关并发症以及白血病转化。20%的原发骨髓纤维化的患者会在10年内发生白血病转化。

高龄和贫血是生存的不良预后因素。肾功能不全、肝功能不全和血栓形成也是死亡的常见原因。其他不良预后的因素还包括：高代谢症状、白细胞增多（白细胞计数范围10000-30000 /μL）、白细胞减少、外周血可见原始细胞、幼稚粒细胞数增多、血小板减少（血小板计数30000 /μL）和异常核型增加了急性髓系白血病（AML）的转化危险7。

原发性骨髓纤维化动态国际预后评分系统（DIPSS）包含5个危险因素，对总体生存的具有很好的预后价值：

·年龄大于65岁

·血红蛋白水平低于10g/dl

·白细胞计数高于25 x10/L

·外周血原始细胞≥1%

·全身症状

2011年的一项研究评价了染色体核型、血小板计数、输血状况以及DIPSS的预后价值。结果发现，无论是不良的染色体核型或血小板减少都是无病生存的不良预后指标。

症状原发骨髓纤维化的患者有四分之一可以没有症状，因体检发现脾大或血细胞计数异常而就诊。如出现症状一般与贫血、脾大、高代谢状态、髓外造血、出血、骨骼变化、门静脉高压和相关免疫异常8。

贫血可以是无效造血、红细胞发育不良和脾功能亢进的结果。贫血可以导致易疲劳、虚弱、呼吸困难和心悸。

脾脏肿大可以导致早饱、左上腹不适。脾梗死、脾周围炎或包膜下血肿可以造成严重的左上腹或左肩疼痛。偶尔，患者可以出现结肠压力相关的腹泻。

高代谢状态可以造成体重减轻、盗汗、低热。可以出现痛风和尿酸肾结石。

原发骨髓纤维化患者四分之一都可以出现出血症状。严重程度各异，从皮肤瘀点到威胁生命的消化道大出血都有发生。血小板功能障碍、获得性V因子缺乏症、血小板减少症、弥散性血管内凝血（DIC）、食管静脉曲张、消化性溃疡等都是导致出血的可能原因。

髓外造血引起的症状根据受累器官不同而不同，包括：消化道出血、脊髓压迫、癫痫发作、血尿、腹水、心包积液、胸腔积液、咯血、呼吸衰竭等。

门静脉高压症可能会显著增加脾门静脉血流，降低肝血管的顺应性。可以发生腹水、食道胃底静脉曲张、消化道出血和肝性脑病。肝门静脉血栓形成也是可以出现的并发症。

原发骨髓纤维化的患者也可以出现骨质硬化，有可能会引发严重的关节和骨骼疼痛。

半数原发骨髓纤维化的患者存在体液免疫异常。可以检测到许多自身抗体和循环免疫复合物，有淀粉样变的报道。由于免疫缺陷容易发生感染，最常见的感染部位是肺。

体征90%的原发骨髓纤维化患者存在脾大。脾脏大小的程度各不相同。35%的患者存在巨脾。60-70%原发骨髓纤维化患者存在肝脏肿大。60%的患者可见面色苍白。其它的阳性发现还可以包括：瘀点、瘀斑（20%），淋巴结肿大（10-20%），门静脉高压症的表现（10 %）等9。

辅助检查实验室检查1****、血液检查

全血细胞计数（CBC）与外周血涂片检查：外周血可见泪滴样红细胞。有时还可以见到大血小板和巨核细胞碎片。

原发骨髓纤维化患者可以出现贫血，>60%的患者血红蛋白浓度可以小于10g/dl。贫血原因包括血液稀释、无效红细胞生成、脾大脾功能亢进等。由于消耗增加，可以出现叶酸缺乏导致贫血。四分之一的患者可以出现白细胞减少；三分之一的患者可以出现白细胞增多。外周血可以见到原始细胞和Pelger-Huet细胞。血小板增多比血小板减少更为常见。15%的患者可以出现DIC。常无症状，但是血小板和凝血因子可以减少；纤维蛋白降解产物可以增加。DIC可以导致手术时出血过多。所以术前必须进行DIC检查10。

2**、骨髓穿刺和活检**

进行骨髓穿刺和活检有助于原发骨髓纤维化的诊断。

1)****、组织学检查

50%的患者可以出现骨髓穿刺干抽。确诊必须进行骨髓活检。活检标本显示骨髓增生活跃，巨核细胞增多。

具有诊断意义的还有网状纤维增多。网硬蛋白分布不均。巨核细胞可以呈丛分布也可能出现发育不良。骨髓血窦扩张，常有血管内造血。

肝活检标本通常显示正常组织学或微小的门静脉纤维化。可以发生门静脉血栓性病变。肝静脉血栓形成也可以发生11。

2)****、遗传学、分子学检查

50-60%的患者可以出现染色体异常。染色体核型异常提示预后不良。

骨髓细胞遗传学、荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链反应（PCR）检查有助于除外慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征或其他慢性髓系疾病。但是原发骨髓纤维化的患者骨髓往往“干抽”，很难获得充足标本进行相关检查。

影像学检查骨骼X线片显示不均一的骨密度增高。X线片上显示密度不等。

超声或CT扫描显示肝、脾肿大12。

诊断如果存在其他肿瘤疾病的患者诊断原发骨髓纤维化应特别慎重。因为其他肿瘤包括骨髓瘤、淋巴瘤等由于肿瘤本身原因可以同时伴有骨髓纤维化。在这些情况下，基础疾病治疗后骨髓纤维化可以逆转。同样，骨髓肉芽肿性疾病，如组织胞浆菌病和肺结核也可能导致骨髓纤维化。

BCR/ ABL基因重排检测：用于除外慢性粒细胞白血病。

JAK2V617F突变检测：大约50–60%的患者阳性13。

鉴别诊断·慢性粒细胞性白血病

·毛细胞白血病

·组织胞浆菌病

·骨髓增生异常综合征

·真性红细胞增多症

·原发血小板增多症

·结核

治疗原发骨髓纤维化的治疗主要是支持治疗。包括输血。血小板增多可以给与羟基脲。低危、无症状的患者可以观察不予治疗。

药物治疗JAK1和JAK2抑制剂，ruxolitinib（Jakafi）：基于COMFORT-1和COMFORT-2试验的结果，2011年11月美国食品和药物管理局（FDA）批准该药用于治疗骨髓纤维化。

前期COMFORT-1试验中，中危-2或高危骨髓纤维化患者随机分为ruxolitinib（15mg或20mg口服，每日两次）和安慰剂两组。主要终点是用CT或MRI评估治疗24周时脾脏体积缩小≥35%的患者比例。最终达到这一疗效终点的患者比例为41.9%，安慰剂组只有0.7%。最常见的不良事件为腹部疼痛（10.3%）、血小板减少（34.2%）、疲劳（25.2%）、贫血（31%）、腹泻（23.2%）和外周水肿（18.7%）。

COMFORT-II试验是一项随机的III期研究，比较ruxolitinib与当前最有效治疗方法治疗原发和继发性骨髓纤维化患者的疗效。主要终点是治疗48周由MRI评价脾脏体积减少35%的患者的比例。结果提示达到主要终点的有效率为28%，而其他治疗组为0%。最常见的不良反应为血小板减少、贫血、腹泻和水肿(8.7 %)。

进一步的随访显示ruxolitinib提高了骨髓纤维化患者的总体生存时间。

其他药物如羟基脲、干扰素、克拉屈滨、白消安主也常用于控制白细胞增多、血小板增多或脏器肿大。应用时应注意毒性。

干扰素可以替代羟基脲治疗。特别是在