[科普中国]-炎症性肌病

炎症性肌病（inflammatory myopathy）是一组以骨骼肌炎性细胞浸润和肌纤维坏死为主要病理特征的异质性疾病。尽管属于同一疾病谱，但不同类型的炎症性肌病可累及皮肤、肺和肌肉等不同靶器官，因此临床表现比较复杂。疾病分类

主要包括两大类，一类为具有明确病因的感染性肌病，如病毒性肌炎、寄生虫性肌炎和热带肌炎等，另一类为病因未明但与自身免疫有关的所谓特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIMs），包括多发性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）和包涵体肌炎（inclusion body myositis）。本节主要介绍IIMs。

发病机制PM、DM和IBM患者肌肉病理可见肌组织内有活化的淋巴细胞浸润，外周血淋巴细胞对肌肉抗原敏感，并对培养的肌细胞有明显的细胞毒作用，这些均说明炎性肌病与自身免疫相关，但免疫病理机制不同。

1．T细胞的毒性作用是PM肌纤维损伤的主要途径 PM患者肌纤维主要组织相容性抗原复合体-Ⅰ（MHC-Ⅰ）表达明显增加，MHC-Ⅰ分子可以将自身抗原提呈给致敏的CD8+T细胞表面的T淋巴细胞受体，在肌细胞表面的协同刺激因子的共同作用下激活CD8+T细胞，活化的CD8+T细胞释放穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme），导致肌纤维坏死。而细胞间黏附分子、白细胞介素-1α与炎性细胞的浸润密切相关。

2．DM的发病则主要与体液免疫异常有关 肌组织内微血管直接受累，针对自身靶抗原的抗体可以直接作用于毛细血管内皮细胞，激活C3补体，形成C3b、C3bNEO、C4b片段和C5b-9膜溶解攻击复合体（MAC），导致毛细血管内皮细胞肿胀、空泡变性、坏死以及血管周围炎。

3．在IBM的肌肉组织中肌纤维变性和自身免疫异常同时存在 IBM的发病机制除了与PM相似的T细胞介导的细胞毒性有关外，也与肌纤维本身变性有关，两者相互作用。促炎细胞因子不仅与肌肉炎细胞浸润有关，也可诱导tau磷酸化、淀粉样物质聚集、晶状体蛋白形成，同时也能刺激肌纤维本身产生炎性介质形成自身放大机制，进一步促使炎症慢性化和淀粉样物质形成。

临床表现PM多见于18岁以上的成人，儿童少见。亚急性或慢性起病，主要表现为四肢近端无力，双臂不能平举，下蹲后起立困难。病情缓慢进展，逐渐累及颈部肌群，以颈前屈肌尤为明显，表现为患者仰卧时抬头费力。吞咽困难较常见，主要由咽喉肌受累和食道上1/3段肌力低下引起。严重的病例可累及躯干肌和呼吸肌，致患者卧床不起和呼吸困难。肌肉疼痛和压痛是PM较具特征性的临床表现，但仅有约25%的患者出现明显的肌痛或压痛。其它全身症状还包括食欲减退、体重下降、发热、雷诺氏现象、关节痛和间质性肺炎等。疾病早期肌萎缩少见，腱反射多正常，晚期可出现明显的肌萎缩和腱反射减退。

DM在儿童和成人均可发病，儿童DM多见于4～14岁。DM患者受累肌肉分布的特点与PM一致，两者的区别在于DM有明显的皮肤损害。典型的皮损包括眼周水肿性红斑和Gottron’s征，后者表现为四肢关节伸面结节性脱屑性红斑和扁平丘疹，有时伴有甲周皮肤红肿和毛细血管扩张。其它皮肤损害还包括颇似红斑狼疮的面颊部蝴蝶样红斑，颈部和胸背部“V”型分布的日光过敏性红斑。皮肌炎的皮肤损害可发生在肌无力出现之前，也可以两者同时出现。有些患者的皮肤损害为一过性，短时间内可完全恢复正常，就诊时往往因缺乏皮肤损害而被诊断为PM。

PM和DM与其它结缔组织病并存时，称为重叠综合征。常见合并的结缔组织病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、进行性系统性硬化、干燥综合征、白塞氏病、混合结缔组织病和坏死性血管炎。PM/DM患者肿瘤的发病风险可能会增加，而且DM较PM更高。

IBM主要见于50岁以上老年人，起病隐匿，缓慢进展，70%的患者首发症状为下肢近端无力，也可以下肢远端、上肢或四肢均匀无力起病。特殊的肌无力与肌萎缩分布，即近端与远端均受累，尤其以肱二头肌、肱三头肌、前臂肌、髂腰肌、股四头肌、胫前肌为主，也可累及延髓肌；但是一般没有面肌、三角肌、胸肌及骨间肌受累。最具特征的是：①屈指无力；②屈腕肌力弱重于伸腕肌力弱；③股四头肌肌力在Ⅳ级以下。肌无力可对称或不对称。腱反射常减低，尤以膝、踝反射减退最为常见。1

辅助检查血清肌酸肌酶常明显增高，反应肌纤维坏死的程度。

血沉少数患者可有血沉增快，但与肌纤维坏死的程度无关。

肌红蛋白常增高，与血清CK具有同等的意义。

自身抗体包括肌炎特异性抗体（myositis-specific autoantibodies, MSAs）和肌炎相关性抗体（myositis associated autoantibodies, MAAs）两大类。MSAs主要包括三种，即：抗氨基酰tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetase，ARS）抗体，抗信号识别颗粒抗体和抗Mi-2抗体。

（1）肌炎特异性自身抗体，具有高度选择性，有独特的临床表现和基因表型。MSAs主要针对参与基因转录、蛋白质翻译和抗病毒的细胞核或胞质内蛋白。①氨基酰tRNA合成酶是一组特异性胞质酶，参与蛋白质合成。抗氨基酰tRNA合成酶抗体阳性的患者有相似的临床症状，包括肌炎、间质性肺炎、多关节痛、发热、雷诺现象和机械手，即所谓的抗合成酶抗体综合征。其中Jo-1抗体是最常见的ARS抗体，也是最早被确定为特发性炎症性皮肌病的特异性抗体。②信号识别颗粒是位于胞质中的核糖核蛋白复合物。抗SRP抗体阳性患者有独特的临床特征和组织病理学特点。患者常以严重肌炎急性起病，肌酶显著升高，对常规治疗抵抗，死亡率较高等。但是该抗体阳性患者间质性肺炎的发生率较低，而早期心脏受累较多见。③Mi-2抗体在PM中的阳性率为9%，在DM中为20%。该抗体多见于DM，而PM中较少见。Mi-2抗体阳性者均有典型DM皮损，包括Gottron丘疹，眼睑水肿型红斑，颈部V字区红斑等，而肌炎轻微，间质性肺炎的发生率降低，对治疗较敏感。

（2）肌炎相关性自身抗体，是一类与特发性肌病相关，更常见于与特发性炎症性肌病伴发的其他自身免疫病。其中抗Ku抗体是一种少见的抗核抗体，多见于系统性硬皮病与PM重叠综合征。在不同类型的结缔组织病中的分布和阳性率均有不同。与Ku抗体相关的常见临床表现为雷诺现象、关节痛、食管返流和肌痛。抗PM-Scl抗体：与间质性肺炎的发生、食道受累高度相关，往往提示预后不良。另外可以合并肿瘤，并有机械手，雷诺现象以及关节痛等症状。

肌活检病理特点PM、DM和IBM的共同病理特点是肌纤维变性、坏死、再生和炎性细胞浸润。PM的肌纤维萎缩和坏死多为散在的或节段性，炎细胞浸润多位于肌内衣，可见单核细胞包绕和浸润至非坏死肌纤维，而DM的肌纤维萎缩主要分布于肌束周边，又称为束周萎缩，炎性细胞浸润主要位于血管周围和肌束膜，肌间小血管膜可见攻击复合物沉积，毛细血管密度降低，血管内皮细胞增厚、肿胀，血管管腔可见狭窄或闭塞。超微结构观察可发现肌内膜毛细血管内皮细胞内微管聚集。IBM肌肉活检除肌纤维坏死和炎细胞浸润外，其显著的病理特征是：①单核细胞浸润非坏死肌纤维；②变性肌纤维出现镶边空泡（rimmed vacuole）；③镶边空泡内存在包涵体，即在HE染色呈紫蓝色颗粒或在Gomori染色呈红色；④电镜下可观察到包涵体位于肌膜下或肌核内，主要为成堆的直径为18～23nm大小的管丝状结构或髓样体。

肌电图异常的肌电图改变包括插入电位延长，大量纤颤、正锐波以及肌强直样电位，运动单位时限缩短，波幅减低，多相波增多，募集电位呈病理干扰相。 2

诊断IIMs的诊断依据包括亚急性或慢性起病的以四肢近端为主的肌无力、颈前屈肌无力、吞咽困难和典型的皮肤损害。实验室检查显示血清肌酶明显升高，肌电图示肌源性损害。最终确诊要依靠肌肉活检发现上述典型的病理特征。

鉴别诊断由于多数IIMs的临床表现缺乏特征性，因此几乎所有以近端肌无力为主要症状的患者都应与之进行鉴别，如进行性肌营养不良、线粒体肌病、脂质沉积性肌病、近端型脊髓性肌萎缩等。炎性细胞浸润是诊断炎症性肌病的重要病理依据，但肌活检病理检查找不到炎性细胞浸润并不能除外本病，反之发现炎性细胞浸润也不一定都是IIMs，一些有严重肌纤维坏死的Duchenne型、肢带型或面肩肱型肌营养不良症可伴有肌肉的炎症反应，但后者为继发，与IIMs的炎症浸润在发生机制上不同，对激素的治疗反应也不一样。总之，炎症性肌病的诊断需结合临床和肌活检病理进行综合考虑，由于多数PM或DM对皮质类固醇激素反应良好，在某些情况下做为一种排除性诊断而试验性地应用类固醇治疗也是必要的。3

治疗除了IBM目前尚无有效的治疗办法外，多数PM和DM对免疫抑制剂具有明显的疗效。

肾上腺皮质激素治疗已被公认为治疗IIMs的首选药物，但有关类固醇激素的制剂选择、治疗的开始剂量、给药方式以及减量速度等多为经验性，缺少循证医学的证据。常用的类固醇激素为强的松。由于地塞米松容易引起类固醇肌病，故一般避免采用。近年来，大剂量甲基强的松龙冲击疗法也被用于治疗重症IIMs。

（1）开始剂量及用法：强的松治疗的开始剂量一般为1mg/(kg·d)，成人为60～100mg/d，可以分3次服用或一次顿服。儿童用量通常为2mg/(kg·d)。一些病情严重的患者可采用大剂量甲基强的松龙冲击治疗，成人每日静脉滴注500～1000mg，连续3天，继之用强的松60mg/d。

（2）激素减量与疗效判断：开始剂量一般要持续1～3个月，多数为4～6周，如果CK无明显下降，可延长至2～3个月，若此时CK和临床症状仍无改善，多提示类固醇治疗无效或应重新考虑肌炎的诊断。减量时应遵循的原则是减量的速度随剂量的减少而减慢。开始减5mg，服1周；再减5mg，服2周；再减5mg，服3周，依次类推，至30mg/d时，每次减2.5mg，直至10～15mg/d的维持量。若初始剂量为60mg/d，则总减量时间为55周（约为1年）。可根据疗效和类固醇的副反应情况，适当调整减量速度，达到以最小剂量在最短时间内取得最佳疗效。类固醇治疗的疗效判定要结合血清CK水平和临床肌力检查。如果类固醇治疗有效，CK下降一般早于肌力改善4～6周，因此早期疗效评估主要依赖血清CK水平监测而非临床肌力检查。如果在减量过程中症状复发应暂缓减量或重新增加至初始剂量。

（3）副作用：常见的副作用包括库兴氏综合征、消化道溃疡、高血压、糖尿病、骨质疏松、缺血性股骨头坏死及机会感染。在应用类固醇的同时应加用抗胃酸制剂、补钾、补钙，建议患者低糖、低脂、高蛋白饮食。

难治性IIMs的治疗绝大多数PM/DM患者经合理的类固醇治疗后可取得满意疗效，但约有20%的患者对类固醇治疗无效或不能耐受，称为难治性IIMs。主要包括以下情况：①应用强的松60～100mg/d，1～2个月内未出现血清CK下降或肌力改善，即所谓“类固醇抵抗”（steroid resistance）现象；②激素依赖型，类固醇治疗有效，但减量后即复发，致使不得不长期应用大剂量强的松维持治疗，如果超过3～6个月，就容易出现不良反应而被迫中断治疗。此外对于类固醇抵抗的患者，还应该重新考虑IIMs的诊断，注意排除肌营养不良继发炎症浸润的可能。③患者无法忍受激素副作用如严重原发性高血压病、糖尿病、消化道出血等，或有禁忌症。难治性IIMs的治疗，可依次选用以下方法：

（1）硫唑嘌呤（AZA）：常用剂量为2～3mg/(kg·d)，一般成人剂量为100～200mg/d。半数患者有效，治疗2个月时开始显效，6～9个月疗效显著，减量速度为每月25mg，病情缓解后，维持量为50mg/d。为减少强的松用量，有时一开始就采用AZA和强的松联合治疗，待临床症状改善后，将强的松减至15mg/d。AZA的副作用大小与剂量有关，2mg/(kg·d)副作用很小。常见的有恶心、呕吐、骨髓抑制、机会感染和出现恶性病变。

（2）甲氨喋呤（MTX）：成人口服剂量为7.5mg～10mg/周，1次给药，也可以分3次给药，每次2.5mg，每次间隔12小时，以后每周增加2.5mg，直到每周20～25mg。至少用药4～6周才能见效，有时需4个月，它能较好地控制肌肉炎症，也能改善DM皮肤症状，较硫唑嘌呤易耐受，在类固醇治疗无效的患者中，约有60～75%对MTX 有效。由于其显效较AZA快，因此也有主张将其作为非类固醇治疗的首选药物。减量方法是将每周剂量减少或延长给药时间。一般按减少总量的25%递减或延长用药间隔时间，开始为2周给药1次，以后改为每月给药1次。如果与类固醇联合应用，减药时应先减类固醇，以后再减MTX。MTX的主要副作用有骨髓抑制、胃炎、腹泻、皮疹、感染、肝炎、恶性肿瘤等。对肥胖、糖尿病、肾病、老年及嗜酒者有一定危险，应慎用。另外，在MTX治疗过程中可能会出现MTX相关性过敏性肺炎或肺纤维化，临床上很难将其与PM/DM引起的间质性肺炎相区别，尤其对于快速进展性病例。硫唑嘌呤和MTX单独治疗无效时也可给予二者联合治疗，效果较单独治疗好，这两种药物也是治疗PM/DM主要的非激素类免疫抑制剂。

（3）环磷酰胺（CTX）：口服剂量为50～200mg/d。有报告大剂量冲击治疗可增加疗效，减少副作用。方法为1000mg CTX加入500～1000ml生理盐水中，静脉点滴，每周一次，用前检查血常规，白细胞计数小于3.0×109/L时停用，一周后复查，恢复后继续应用，总量8～10g。CTX的副作用为出血性膀胱炎、骨髓抑制、潜在性致癌作用及机会感染等。CTX疗效不肯定，且副作用较大，多数学者推荐仅局限于治疗伴有间质性肺病和(或)病情严重的PM/DM患者。

（4）静脉用免疫球蛋白：用于难治性肌炎或重症患者首次治疗时与强的松联合应用。用法为 400 mg/(kg·d)，连用5天。每月一次，一般在2次输注后即可见效，平均疗程为4个月。主要副作用为无菌性脑膜炎、一过性恶心、头痛和呕吐。 4

预后IBM患者大多预后不佳，病情呈缓慢进行性加重。PM和DM患者的预后主要与病程长短和年龄有关，病程越长，年龄越大，预后越差。伴肿瘤的老年患者，尤其是有明显的肺、心、胃肠受累者预后差。通常情况下DM的治疗反应较PM好。经过合理治疗，多数PM和DM患者的肌无力症状能够得到改善，但几乎都需要有维持治疗。约有30%的患者会遗留不同程度的肌无力。国外资料显示目前PM和DM患者的5年存活率可达80%。

预防炎症性肌病宜尽早诊断，及时治疗，以获得更好疗效。部分PM/DM患者同时伴有恶性肿瘤，故早期发现至关重要。另外日常生活中的许多因素应引起注意。如皮肌炎患者应尽量避免日光照射，外出时带帽子、手套或穿长袖衣服等。不吃或少吃芹菜、黄花菜、香菇等增强光敏感的食物，以及海鱼、虾、蟹等容易引起过敏的食物。忌烟、酒。不用唇膏、化妆品、染发剂等。避免接触农药、某些化学制剂。根据病情和诊治需要定期随诊复查，以便及时了解掌握病情变化，并按医嘱调整药物。

护理护理要点是协助病人的生活护理，预防并发症的发生。对不能自理的患者应加强生活护理，并协助和鼓励患者进行适当活动和康复训练，以保持肌肉功能和避免挛缩。对有吞咽有障碍的患者，可进行鼻饲饮食保证充足的能量供给，并可避免呛咳引起的肺部感染。吞咽功能如有恢复可逐渐给予半流质、软食，嘱病人进食速度不宜过快。有胸闷、憋气、呼吸困难的患者应注意心肺功能，及时就诊，以免延误抢救治疗时机。