[科普中国]-Lambert-Eaton肌无力综合征

Lambert-Eaton肌无力综合征（Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome，LEMS）又称肌无力综合征，是一种累及神经-肌肉接头突触前膜的自身免疫性疾病。致病的自身抗体直接抑制了神经末梢突触前的压力门控钙通道（VGCC）从而导致了LEMS肌无力症状。半数LEMS患者与肿瘤相关，小细胞肺癌（SCLC）也表达功能性的VGCC。由Lambert、Eaton和Rooke（1956），Eaton和Lambert（1957）首先描述，该病特征是肢体近端肌群无力和易疲劳，患肌短暂用力收缩后肌力反而增强，持续收缩后呈病态疲劳。疾病分类

1953年，Anderson和同事报道了一位47岁男性患者，进行性肌无力、腱反射消失。小细胞肺癌术后，患者症状明显改善。数年后，美国神经科医生Lambert、Eaton和Rooke报道了六个类似的病例，重复神经电刺激高频递增。这个综合征称为Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS），可根据电生理标准诊断。根据临床、遗传、血清标志物可将LEMS分为小细胞肺癌相关的LEMS（SCLC-LEMS）和非肿瘤性LEMS(NT-LEMS)两大类。

(1) 小细胞肺癌相关的LEMS（50%-87%）：80%以上为小细胞肺癌，也有其他肿瘤的报道，例如前列腺癌、胸腺瘤等。

(2) 非肿瘤性LEMS（13%-50%）：多伴有其他自身免疫性疾病。

流行病学LEMS是一种少见疾病，报道的发病率在每百万人0.84。但是在这个报道后的5年里，荷兰发病率上升到每百万0.75，患病率每百万3.42，这可能是由于提高了对本病的认识。对LEMS的最初描述是50岁以上的男性患者，仅仅是副肿瘤形式的疾病（SCLC-LEMS）。这组患者的发病年龄的中位数是60岁，65%的患者是男性。但是NT-LEMS可见于任何年龄，发病的峰值年龄在35岁，第二个峰值年龄在60岁。在一项NT-LEMS和SCLC-LEMS的研究中，在早期发病的NT-LEMS组女性更多一些，但是总体上，115个NT-LEMS患者中60个（52%）为女性，类似于历史数据。NT-LEMS患者的性别和年龄分布类似于重症肌无力（MG）,遗传与HLA-B8-DR3有关。这个单倍体与自身免疫有关，65%的NT-LEMS患者会出现；但是，这个单倍体仅在年轻发病的患者多于对照组，如同MG。普通免疫遗传的危险因素可能对早期发病的非肿瘤组LEMS或MG患者有一定的作用。对NT-LEMS患者及其家属增加了患自身免疫性疾病的易感性。1

发病机制及病理生理肌无力综合征患者病变部位位于突触前膜，其自身抗体的靶器官为突触前膜的钙离子通道抗体和乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）囊泡释放区，该抗体直接作用于周围神经末梢突触前膜ACh释放部位及电压门控性钙通道，阻滞钙离子传递，造成神经冲动所致的ACh释放减少，产生神经肌肉接头传递障碍，推测自身抗原可能为电压门控性钙通道复合物组成部分。

(1) SCLC -LEMS患者自身免疫应答主要针对肿瘤细胞抗原决定簇，后者与突触前膜某些抗原决定簇有交叉免疫性，当免疫活性细胞遇到具有特殊HLA抗原癌细胞相关抗原决定簇时，通过分子模拟机制启动免疫应答。从肺癌中获得的细胞株显示钙通道蛋白有活化抗原，推测肿瘤细胞存在相应抗体，将患者IgG注入小鼠体内，ACh释放减少，超微结构观察发现ACh释放区域功能紊乱。

(2) NT-LEMS自身免疫机制不清，该综合征患者HLA-B8出现率（62%）明显高于对照组（19%），NT-LEMS组（73%）高于SCLC-LEMS组（50%）。Lennon等对64例非肿瘤性肌无力综合征患者调查发现，45%的患者有一种或多种器官（如甲状腺、胃或骨骼肌）特异性自身抗体。

病理患者肌活检显示靶纤维轻度增加，非特异性Ⅱ型肌纤维萎缩，肌萎缩纤维未见群组化现象。电镜显示突触后膜皱褶和二级突触间隙面积增加，ACh囊泡及受体数目正常，神经末梢无变性。定量冷冻刻蚀电镜研究发现，患者ACh释放部位面积缩小，突触前膜单位面积和ACh释放部位单位面积膜内大颗粒数减少，排列不正常的膜内大颗粒丛集数增加，说明最小ACh释放单位释放量减少。

临床表现大部分患者是40岁以上的男性，肌无力症状可较癌肿先出现，表现四肢近端及躯干无力，下肢症状重于上肢，短暂用力收缩后肌力反而增强，而持续收缩后肌力明显减弱，呈病态疲劳。一般不累及眼肌与延髓支配的肌肉，近年来报道延髓症状较前有增多，但其发生率远低于重症肌无力。呼吸肌力弱需人工呼吸不常见。腱反射特别是下肢反射经常减弱或消失，但运动后腱反射可恢复。少数患者可有肢体感觉异常和疼痛。可出现自主神经功能异常，表现为口干、阳痿等。在一些患者中可以见到LEMS与亚急性小脑变性和脑脊髓炎伴随发展。

(1) 多于50-70岁发病，男女之比5:1。通常亚急性起病，病程进展可不同，通常在发现肿瘤前数月至数年出现肌无力和易疲劳。患肌分布于MG不同，以四肢骨骼肌为主，躯干肌、骨盆带及下肢肌、肩胛带等症状尤其明显，症状下肢重于上肢，近端重于远端，表现鸭步或摇摆步态。常合并四肢腱反射减弱或消失，腱反射可在相应肌肉短期大力收缩后短暂恢复，合并癌性多发性神经病（carcinomatious polyneuropathy）可出现腱反射消失，肿瘤可引起其他神经系统表现，如多发性肌炎、皮肌炎、多灶性白质脑病及小脑变性等。部分患者主诉肌痛，以股部肌肉明显，无肌束颤动。

(2) 首发症状常表现起立、上楼及步行困难，肩部肌肉较晚波及。脑神经支配肌如眼外肌和咽喉肌受累可出现上睑下垂、复视、构音障碍及吞咽困难等，较少见，受累程度较轻。约62%的患者起病及下肢无力，约18%有肌痛或僵直，呼吸肌力弱需人工呼吸不常见。症状进行性加重，患者用力跺脚后可出现类似MG肌无力加重，但前几次收缩时肌力可暂时增强，也可检查手握力和髂腰肌肌力证明。可有感觉异常、关节炎样疼痛。约半数以上患者出现自主神经症状，最常见唾液分泌减少引起口干，阳痿、便秘、排尿困难、泪液和汗液减少、体位性低血压、瞳孔反射异常等。症状出现顺序通常为下肢无力、自主神经障碍、上肢无力、脑神经支配肌无力、肌痛及僵直等。

(3) SCLC-LEMS与NT-LEMS临床表现相似。①SCLC-LEMS：男性患者居多，约2/3患者伴癌肿，约60%患者合并小细胞肺癌，也见于乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、直肠癌、淋巴瘤、急性白血病、网织细胞肉瘤等，个别合并胸腺瘤；多在60-70岁发病，很少40岁前发病，典型呈急性进行性病程，肌无力常出现于发现恶性肿瘤前数月至数年，患者常因肿瘤本身在数月至数年内死亡；本病可见于儿童，通常与肿瘤无关；②NT-LEMS：另1/3患者未发现肿瘤，多伴其他自身免疫性疾病，如恶性贫血、甲状腺功能低下、甲状腺可能亢进、干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃、乳糜泻、牛皮癣、溃疡性结肠炎、少年型糖尿病和重症肌无力等，有报道伴亚急性小脑变性。2

辅助检查1. 神经电生理检查

（1） 低频（