[科普中国]-苯的氨基和硝基化合物中毒

苯的氨基和硝基化合物中毒可分为急性中毒和慢性中毒。急性中毒发生多在工作中或下班后几小时内发病，班后热水浴或饮酒易诱发中毒并使中毒加重。轻者表现头痛、头晕、胸闷、嗜睡，口唇、舌、指端可出现紫绀。重者意识不清、抽搐、烦躁不安，出现血尿、蛋白尿、黄疸，全身皮肤呈紫蓝色。职业接触

芳香族氨基和硝基化合物(aromatic amino-and nitro-compounds)是苯及其同系物(甲苯、二甲苯、酚)的苯环不同位置上代入不同数量的氨基(-NH2)或硝基(-NO2)以及卤素或烷基而生成的多种类衍生物。苯胺和硝基苯是这类化合物的代表。常见的有对苯二胺、联苯胺、二硝基苯、三硝基甲苯和硝基氯苯等。本类化合物在常温下是固体或液体。沸点高，如苯胺沸点为184.4℃，硝基苯为210.9℃，联苯胺为401.3℃，挥发性低；难溶于水，易溶于脂肪和有机溶剂。

本类化合物主要用于制造染料、药物、橡胶、炸药、涂料、鞋油、油墨、香料、农药、塑料等化学工业。在生产条件下，本类毒物以粉尘或蒸气的形态存在于环境中，在生产过程中直接或间接污染皮肤是引起中毒的主要原因；其蒸气经呼吸道吸入也可引起中毒；少见的是经消化道进入体内，如固食入污染的食物而发生意外中毒。

毒性及发病机制芳香族氨基、硝基化合物主要引起血液及肝、肾等损害。但由于此类衍生物结构不同，其毒性也不尽相同。如苯胺形成高铁血红蛋白(MetHb)较迅速；硝基苯对神经系统作用明显；三硝基甲苯对肝和眼晶体有明显损害；邻甲苯胺引起血尿；联苯胺和萘胺可致膀胱癌等。有人对常见芳香族氨基硝基化合物对人的致死量进行推定，见表

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1．血液毒性 对血液系统的毒性损害是芳香族氨基、硝基化合物最基本的毒作用。主要表现在两个方面：一是氧化血红蛋白(Hb)为MetHb，使之失去携氧的性能；二是溶血作用，即对红细胞的破坏作用。

(1) 形成MetHb的作用：在正常生理情况下，红细胞内血红蛋白(Hb)中的铁离子呈亚铁(Fe2+)状态，能与氧结合或分离。当Hb中的亚铁(Fe2+)被氧化成高铁(Fe3+)时，即形成MetHb，这种Hb不能与氧结合。在体内Hb中的铁不断地从Fe2+氧化成Fe3+，也不断地从Fe3+还原成Fe2+，两者处于动态稳定状态。这是由于红细胞内有还原型谷胱甘肽(谷胱甘肽，GSH)的抗氧化作用和MetHb还原系统。

红细胞成熟后缺乏线粒体及完整的有氧氧化酶系统，所以正常红细胞的能量供应95%以上是经过无氧糖酵解，分解成丙酮酸和乳酸；其余5%经过磷酸戊糖旁路分解。

红细胞内的抗氧化作用是通过红细胞内GSH的作用，当红细胞内有过量过氧化氢(H202)时，GSH在谷胱甘肽过氧化物酶催化下使H202分解为H20，使红细胞免遭H202的损害。磷酸戊糖旁路代谢中，在G6PD作用下，使辅酶Ⅱ(NADP)变成还原型辅酶Ⅱ(NADPH)，后者可使氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原成GSH，以保持红细胞内抗氧化作用。

红细胞内MetHb还原系统中，主要是在无氧糖酵解过程中，由3-磷酸甘油醛在3-磷酸甘油醛脱氢酶作用下生成l，3-二磷酸甘油酸，在转化过程中可使NAD还原为NADH。NADH与黄递酶结合为NADH-高铁血红蛋白还原酶系统，NADH可释放电子与高铁血红蛋白还原酶相作用，使细胞内的MetHb还原为正常血红蛋白。这是体内MetHb还原作用的主要生理途径，在正常情况下约占总还原能力的66%。

在磷酸戊糖旁路中所形成的NADPH与高铁血红蛋白还原酶相作用，也可使MetHb还原为正常血红蛋白，在正常生理情况下，NADPH-MetHb还原系统不是主要的还原途径，约占总还原能力的6%。但在外来电子载体如亚甲蓝的存在下，此系统的MetHb还原作用可加速10倍以上。

此外，非酶系统的维生素c(抗坏血酸)和GSH可直接还原MetHb，分别占MetHb总还原能力的16%和12%，在体内生理意义不大。

一般红细胞对MetHb的还原作用比Hb的氧化作用大250倍，故正常红细胞内的MetHb不到Hb总量的1%。如果红细胞内Hb的氧化作用超过还原能力，或GSH抗氧化作用受到抑制，便产生高铁血红蛋白血症。

形成MetHb的物质可分成直接和间接两种。前者有亚硝酸盐、硝化甘油、苯醌等，这类物质在体外试验能直接与Hb发生反应形成MetHb。而芳香族的氨基、硝基化合物大多数属于间接作用类。它是通过体内代谢转化为某些代谢产物才有氧化作用，使Hb变成MetHb，故本类化合物在试管内不能形成MetHb，而在动物体内则具有此种作用。现以苯胺和硝基苯在体内代谢过程与苯基羟胺形成MetHb的反应为例加以说明。

在体内苯胺迅速被氧化为苯基羟胺和对氨基酚，后者由尿中排出；硝基苯被还原为亚硝基苯和苯基羟胺。苯基羟胺氧化能力强，因而形成MetHb的作用强。Hb中的Fe2+被氧化成Fe3+形成MetHb，MetHb中的Fe3+与羟基牢固结合，失去携氧能力。

少数芳香族氨基、硝基化合物可直接形成MetHb，如对氯硝基苯和对氨基苯酚。也有些仅微弱或不能形成MetHb，如二硝基酚、联苯胺等。

这类化合物形成MetHb作用的差异很大，如以分子比(即一分子的试验物所形成的MetHb分子数)作比较，可见各种物质在猫体内形成MetHb的能力以对二硝基苯为最大，其次为苯基羟氨、亚硝基苯、间二硝基苯、邻氨基酚、三硝基苯等。

也可根据不同化合物产生MetHb所需剂量，观察形成MetHb作用的强弱，可见苯基羟胺所需剂量最小，形成MetHb的作用最强。

这些化合物形成MetHb作用的差异可能与化学物的自动氧化性大小不同有关，如氨基酚的间位体无自动氧化性，不能形成MetHb，而邻位和对位有自动氧化性，可形成MetHb。

上述化学物质致MetHb形成作用是可逆的，在毒物的氧化作用中止后，由于红细胞中高铁血红蛋白还原酶系统的作用，能使MetHb在数小时内还原，其最大速度每分钟平均为0.03%，如给予亚甲蓝可加快还原速度。

(2) 溶血作用：本类化合物的溶血作用与形成MetHb有密切关系，在正常情况下红细胞生存需要不断供给GSH， GSH具有保持细胞膜的正常功能，使红细胞内产生的过氧化物分解，防止MetHb生成等作用。GSH是氧化型谷胱甘肽(GssG)从NADPH获得氢而生成的。葡萄糖戊糖旁路代谢不断产生NADPH，因此使NADPH生成减少，就会引起GSH减少，导致红细胞破裂，发生溶血。

芳香族氨基、硝基化合物除作用于Hb的亚铁离子和GSH外，还直接作用于珠蛋白分子中的巯基，使珠蛋白变性。变性的珠蛋白成为沉着物出现在红细胞内，即为变性珠蛋白小体(Heinz小体，Heinz body)。这种小体通过两种途径损伤红细胞：一是变性珠蛋白与膜之间可藉助二硫键(-S-S)形成二硫化合物，使两者紧密相联，从而影响膜的结构和功能；二是红细胞随小体的形成而丢失表面积，使红细胞表面积与体积之比变小，对阳离子的通透性增加，导致红细胞寿命缩短。带Heinz小体的红细胞经过脾时，可被吞噬细胞识别而被吞噬。因此，具有Heinz小体的红细胞容易发生溶血反应。但溶血的轻重程度与产生Heinz小体的量并不一定平行。溶血作用与MetHb形成的关系很密切，但在程度上并不平行。

2．肝毒性 苯的硝基化合物如硝基苯、硝基苯胺、二硝基苯、三硝基甲苯(TNT)等所致职业性肝损害是最常见的，主要累及肝实质，引起中毒性肝病及肝脂肪变性。两种肝毒物联合作用能增强肝损害作用，饮酒可加重肝损害，也影响治疗效果。

苯的氨基化合物如间苯二胺、硝基苯胺等严重急性中毒可见肝损害，这是由于大量红细胞破坏后，Hb及其分解产物沉积于肝所致。

长期接触平均浓度低于最高容许浓度的二硝基氯苯、硝基氯苯、二硝基甲苯和二氨基甲苯等可见肝微粒体细胞色素P450同工酶的活性被抑制。本类化合物在肝经氧化或还原活化而生成的活性中间产物，引起脂质过氧化作用增强，可能与本类化合物致肝损伤的氧化应激机制有关。

3．肾和膀胱毒性 本类化合物在体内的代谢产物主要经肾脏排出．对肾和脂肪的损害多是间接引起的，主要是由于本类化合物中的一些毒物引起大量溶血而导致继发性肾损害。但有的如邻硝基乙苯等也可直接损害肾脏出现血尿。邻和对甲苯胺可引起一过性血尿。 5-氯-邻甲苯胺可引起出血性膀胱炎。

4．皮肤粘膜刺激和致敏作用 本类化合物易经皮肤吸收。二氨基甲苯对皮肤和眼结膜具有强烈刺激作用。用二硝基苯的衍生物，如二硝基氟苯、二硝基氯苯和二硝基硫氰代苯作抗原交叉试验，可见淋巴细胞增生，长期职业接触低剂量本类化合物可致皮肤灼痛、红斑、丘疮疹，严重者出现上皮坏死或角化，皮肤屏障作用受到破坏，更易使毒物吸收。

5．眼的损害 本类化合物中的三硝基甲苯、二硝基酚、二硝基邻甲酚可致晶体白内障。

6．对新陈代谢的影响 硝基酚类化合物可促进新陈代谢，抑制磷酰化过程，而使体温升高，出现高热。

7．致癌作用 目前公认能引起职业性膀胱癌的主要毒物为联苯胺和乙萘胺。与一般居民比较，接触乙萘胺者膀胱癌发病率高出61倍，接触联苯胺者高出19倍，按触甲萘胺者高出16倍，混合接触者为30倍。但尚未肯定甲萘胺对人的致癌性。有人报告接触邻甲苯胺工人膀胱癌发病率增加；接触TNT工人胃癌发病率高于预期发病率。

8．其他 本类化合物还可影响神经和心血管系统，中毒者出现各种神经症状及心肌损害，心电图异常等。

临床表现1．急性中毒 本类化合物急性中毒主要表现是生成MetHb而致缺氧和紫绀。—般芳香族氨基化合物紫绀出现早，而硝基化合物出现较晚。根据中毒程度可分为：

(1)轻度中毒：一般MetHb浓度10%~30%．病人口唇周围呈紫蓝色，病人可无不适感。但有的同时伴有头昏、头痛无力、恶心、呕吐等，随中毒加深紫绀可扩展到鼻尖、耳壳、指甲及颜面等部位。

(2)中度中毒：MetHb浓度在30%~50%左右，除有显著紫绀外，出现缺氧症状，如头痛、头晕、疲乏、无力、全身酸痛、呼吸困难、心动过速、反应迟钝、嗜睡、腱反射亢进等以及出现轻度溶血性贫血，Heinz小体可高于20%~30%。

(3)重度中毒；MetHb浓度在60%~70%．除上述症状加重外，病人额面呈灰淡蓝色，口唇呈青紫色．尿呈葡萄酒色或暗褐色，可发生急性循环衰竭、抽搐、惊厥、血压下降、尿便失禁、昏迷、休克。严重者可并发继发性溶血、血尿、蛋白尿、尿频、尿急、尿痛、体温升高、肝肿大、肝功异常、心律失常及心电图异常等。 Heinz小体高达50%以上。

2．慢性中毒 病人表现为头痛、头晕失眠、多梦、记忆力减退、疲乏、无力等类神经症表现，以及恶心、腹胀、肝肿大、肝功异常、心悸、气短、多汗、血压偏低、血红蛋白减低，偶见心律失常如窦性心动过速或过缓，束支传导阻滞等。少见接触性皮炎、晶体混浊、溶血性贫血等。

诊断及鉴别诊断1．急性中毒的诊断要点

(1)有短期内经皮肤吸收或吸入大量芳香族氨基、硝基化合物的职业史。

(2)有典型的临床表现，主要为高铁血红蛋白血症、溶血性贫血和中毒性肝病。

(3)实验室检查：①血中MetHb增高，一般超过10%有诊断意义；②血中检出Heinz小体；⑤肝功能异常，如血清ALT、AST增高；④尿中检测出代谢产物，如对氨基酚、硝基酚等对鉴别诊断有一定意义。但应注意排除肠源性紫绀、亚硝酸盐中毒等疾病(见亚硝酸盐中毒)。

2．慢性中毒的诊断要点

(1)有长期接触本类化合物的职业史，特别是除呼吸道吸入外，皮肤接触或污染也可引起中毒。

(2)现场劳动卫生学调查资料和空气中芳香族氨基、硝基化合物浓度的测定结果。

(3)临床表现为类神经症、自主神经功能紊乱、肝肿大、贫血及消化道症状等。

(4)实验室检查：红细胞、白细胞减少，网织红细胞增多，出现碱性点彩红细胞和Heinz小体以及血清巯基含量降低，对诊断有参考价值。

疾病治疗1．急性中毒

(1)应立即将中毒患者撤离中毒现场，脱去污染的衣服、鞋、袜。用5%醋酸溶液清洗皮肤上污染的毒物，再用大量肥皂水或清水冲洗；眼部受污染，可用大量生理盐水冲洗。

(2)维持呼吸、循环功能：吸氧，必要时可人工呼吸，给予呼吸中枢兴奋药及强心、升压药物等。

(3)高铁血红蛋白血症的处理：

1)5%~10%葡萄糖溶液500m1加维生素c 5.0g静脉滴注，或50%葡萄搪溶液80~100m1加维生意c 2.0g静脉注射，适于轻度中毒病人。

2)亚甲蓝(Methylene Blue)的应用：常用1%亚甲蓝溶液5~10m1(1~2mg/kg)加入10%~25%葡萄糖液20ml中静注，1~2h可重复使用，一般用l~2次。

亚甲蓝作为还原剂可促进MetHb还原，其作用机制是：亚甲蓝能作为中间电子传递体加快正常红细胞MetHb的酶还原系统的作用速度，促进NADPH还原MetHb。

亚甲蓝的副作用是注射过快或一次应用剂量过大易出现恶心、呕吐、腹痛，甚至抽搐、惊厥等。

3)甲苯胺蓝和硫堇：甲苯胺蓝(Toluidine Blue)和硫堇(Thionine)也可使MetHb还原，加快还原速度。常用4%甲苯胺蓝溶液10mg/kg，缓慢静脉注射每3~4h一次。0.2%硫堇溶液10ml，静脉注射或肌内注射，每30min一次。

4)10%~25%硫代硫酸钠10~30m1静注。

(4)溶血性贫血的治疗：可根据病情严重程度采取综合治疗措施。糖皮质澈素治疗

为首选方法，一般用大剂量静脉快速给药。如地塞米松10~20mg或氢化可的松200~

500mg静脉滴注至少应用3~5天。主要是稳定溶酶体，避免红细胞破坏。对于急性溶血危象及严重贫血(Hb60g/L)应进行输血。也可给予低分子右旋糖酐250一500m1静滴；给予5%碳酸氢钠溶液100一250ml，使尿液碱化，防止Hb在肾小管内沉积；严重者可采用置换血浆疗法和血液净化疗法。

(5)中毒性肝损害的处理：除给予高糖、高蛋白、低脂肪、富维生素饮食外，应积极采取“保肝”治疗。可用护肝片，肝泰乐(葡萄糖醛酸内酯)、联苯双酯等。

(6)其他；对症和支持治疗，如有高热可用物理降温法或用人工冬眠药物并加强护理工件，包括心理护理等。

（7）血液净化技术。

2．慢性中毒的治疗 主要是对症处理，如有类神经症可给予谷维素、安神补脑液、地西泮(安定)等，根据病情采取对症治疗。

疾病预防1．改善生产设备，改革工艺流程 加强生产操作过程中密闭化、连续化，采用电子计算机等自动化控制设备。又如苯胺生产用抽气泵加料代替手工操作以杜绝工人直接接触。以无毒或低毒物质代替剧毒物，或革除使用毒物。如染化行业中用固相反应法代替使用硝基苯作热载体的液相反应，又如用硝基苯加氢法代替还原法生产苯胺等工艺，可杜绝中毒发生。

2．重视检修制度，遵守操作规程 工厂应定期进行设备检修，防止跑、冒、滴、漏现象发生。在检修过程中应严格遵守各项安全操作规程，同时要做好个人防护如检修时要戴防毒面具，穿紧袖工作服、长统胶鞋，戴胶手套等。

3．改善车间生产环境 加强通风、排毒设施的检查和维修，保证有效的工作；对车间的建筑及地面可用清水冲洗。定期进行车间毒物浓度监测。

4．增强个人防护意识 采取多种形式对工人进行安全健康教育，如在车间内不吸烟，不吃食物．工作前后不饮洒，不洗热水澡，及时更换工作服、手套，污染毒物的物品不能随意丢弃，应妥善处理等。

5．做好就业体检和定期体检工作。

6．职业禁忌证 血液病、肝病、内分泌紊乱、心血管疾病、严重皮肤病及红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者。

饮食与疾病护理多饮水，多吃水果、蔬菜。清淡饮食，避免服用肝肾毒性药物。急性中毒需要脱去污染的衣服及鞋、袜。清洗皮肤，眼部污染，可用生理盐水冲洗。

并发症出血性膀胱炎、中毒性肝病、溶血性贫血、肾功能衰竭、皮炎、白内障、心律不齐。类神经征样症状。

专家观点职业性急性苯的氨基、硝基化合物中毒是短期内吸收大量苯的氨基、硝基化合物所致的以高铁血红蛋白血症、溶血性贫血或肝脏损害为主要病变的全身性疾病。在染料、制药、橡胶、炸药、合成树脂、油漆、塑料等行业可接触到苯的氨基、硝基化合物。常见的化合物有苯胺、硝基苯、联苯胺、甲苯胺、硝基甲苯、苯二胺等。进入机体主要经呼吸道和皮肤，吸收后形成高铁血红蛋白症、溶血、 中毒性肝病以及肾脏的损害。一般轻、中度中毒者均可治愈，不留后遗症；重症中毒者可留下永久性伤残。急性中毒已早期及时治疗，美兰的用量应掌握，用量过大也会成为毒物。12