[科普中国]-急性感染后肾小球肾炎

急性感染后肾小球肾炎（acute post-infectious glomerulonephritis, APIGN）是指由不同病原微生物感染导致的一组肾小球疾病，其中最主要的是急性链球菌感染后肾小球肾炎（acute poststreptococcalglomerulonephritis, APSGN）。典型的临床表现为急性肾炎综合征（浮肿、血尿、蛋白尿，部分患者可出现高血压和肾功能损害），病理表现为毛细血管内增生性病变。APIGN 是人们认识最早的肾脏病之一。发病率

尽管常有关于APIGN的报道，但因其常呈自限性病程，且常为感染的系统症状所掩盖，APIGN的确切发病率很难确定。事实上，在过去的几十年中APSGN的发病率在不断下降。中欧国家的APSGN几乎已经消失，仅相对多见于老年人，尤其是酗酒和吸毒等体质较弱的人群。意大利的肾活检数据显示，60岁以上的老年人中APSGN的发病率为0.9例/百万，而60岁以下人群的发病率仅0.4例/百万。但是，APSGN在经济落后的农村及土著居民区仍然是常见的疾病。如在澳大利亚，APSGN占儿科肾病住院患者的比例高达70%。

2005年，Carapetis等利用11个研究评估了全球APSGN的发病率，最后得出发展中国家的发病率大约为成人24.3例/十万，儿童2例/十万；而在发达国家为成人6例/十万，儿童0.3例/十万。全球每年APSGN的新发人数约为472,000例，其中456,000例发生在发展中国家，每年约有5000例（1%）因病情严重而死亡。但由于大部分研究仅仅包含了出现症状的患者，而亚临床表现的患者例数是有症状患者的4～19倍，因此这些统计数据很可能被低估。

在一些发展中国家，APIGN仍然是儿童急性肾炎综合征最常见的病因，所占比例高达50-90%，每年发病率达18例/十万，在成人肾活检的比例亦高达8.2%。实际上，2008年Rodriguz-Iturbe和Musser计算出的发展中国家APSGN的年均发病率（9.5-28.5例/十万）要高于Carapetis等估计的发病率。Rodriguz-Iturbe和Musser是根据来自7个发展中国家的严重病例数推算的，并且假设该病例数少于APSGN总病例数的1%。尽管APIGN的发病率在下降，仍有一些国家爆发流行的报道，如日本、美国和巴西。

在发展中国家，APSGN常发生于儿童(6～10岁)和青少年，男女比例2-3:1。而在发达国家，尤其是欧洲和美国，则常见于成人。合并基础疾病如糖尿病和酗酒的个体患病风险是增加的。据报道，1/3的APIGN患者合并至少1种基础疾病。18%糖尿病肾病患者合并APIGN，而糖尿病合并的非糖尿病肾病中9.4%为APIGN。在发达国家，1/3~1/2的病例与革兰阴性杆菌感染有关。因此，随着基础疾病的增加，以及环境条件的改善和生活水平的提高，抗生素的早期和广泛使用，APIGN的流行病学特点发生的很大的变化。

临床表现及诊断儿童APSGN发病的中位年龄为6-8岁；2岁以下罕见。但也有学者报道了一例14个月大的婴儿患病，说明APSGN可发生于任何年龄。婴幼儿发病率低的原因是由于链球菌性咽炎的发生率低及免疫系统发育不完善导致免疫复合物形成率低有关。男性发病率是女性的2倍，其原因尚不清楚。

APSGN是由A组β溶血性链球菌引起的肾小球肾炎。因此疑诊APSGN的病例应该寻找近期链球菌感染的血清学证据以帮助诊断。研究发现，链球菌血清学检查阳性（94.6%）比近期感染病史（75.7%）及培养阳性（24.3%）的敏感性都要高。

典型的APSGN表现为急性肾炎综合征，即起病急、肉眼血尿、水肿和高血压。病程分为三个阶段：潜伏期、急性期及恢复期。图1.1显示了病程的一般变化。潜伏期一般为3-33天，平均7-14天。大部分患者的前驱感染为呼吸道（常为咽炎）或皮肤感染。然而，亚临床病例亦存在，很多患者通过家庭成员或接触者的感染而确定。研究指出，20%的APSGN患者无症状家庭成员亦存在APSGN。急性期临床症状的发生率常因地域及病例入选标准的不同而存在一定的差异。

除一些少见的不典型病例外，几乎所有患者均出现血尿，其中25-60%的患者出现茶色或洗肉水样的肉眼血尿。尿沉渣检查显示多形型红细胞及白细胞可确定急性肾炎的存在；红细胞管型及白细胞管型均较为常见。病程的早期，尿液白细胞可能比红细胞更占优势。蛋白尿亦较常见，但肾病综合征的发生率较低，文献报道其发生率一般仅为2-10%，罕见高达34.6%。低蛋白血症十分常见，在一项大型研究中，血清白蛋白50%的患者50%。

远期预后APSGN的长期预后尚有争论。有学者统计了2000年以前文献报道的随访5-18年的APSGN患者，发现存在任何一项检查异常者高达17.4%（174/998），其中蛋白尿的发生率为13.8%（137/997），高血压的发生率为13.8%（137/998），肾功能不全的发生率较低，仅为1.3%（14/1032）。但不同的报道存在病例选择、随访时间以及失随访率的不同，因此只能作为粗略的估计。在2000年以后，White等回顾性分析了两次流行性APSGN的患儿，随访13年以上蛋白尿及镜下血尿的发生率分别为13%和21%，明显高于对照组无症状尿检异常者的4%和7%，因此儿童时期患APSGN是成人患慢性肾脏病的高危因素。随后另一项研究显示了较差的随访结果，随访5年后蛋白尿的发生率为8%，高血压及肾功能不全的发生率高达30%及8%。分析这组患者的特点，一是感染源不是A组β溶血性链球菌，而是兽疫链球菌；二是这组患者以成人为主，这两点可能导致了随访结果的差异。

APSGN的预后受临床及病理表现的影响。尽管严重的毛细血管内增生似乎与起病初肾功能不全程度相关，然而并不影响ESRD的发生率。免疫荧光为“花环型”可伴随严重的蛋白尿，提示预后差。大量研究表明，新月体性肾炎和“花环型”免疫荧光类型者预后较其他类型差。肾病综合征及肾功能不全亦提示预后不良。在Vogl等的研究中，98例成人APSGN，其中21.5%的患者有肾病范围蛋白尿，随访过程中16%出现CRF。相反地，Wong等的报道中，66%的儿童APSGN具有肾病综合征且8/27是新月体性肾炎，但在随访4-6年后，仅2例进展为ESRD，3/12出现持续性蛋白尿。因此，成人患者的预后较儿童患者差。

肾病范围蛋白尿及花环型免疫荧光者提示预后不良，但对于这些患者是否进行干预治疗仍有争论。有学者报道了一例女性患儿，临床表现为肾病综合征、急性肾功能不全，病理见细胞性新月体，免疫荧光呈花环型，经甲强龙冲击治疗及血浆置换后肾功能恢复正常。此外也不乏成人新月体性及肾病综合征APSGN，接受甲强龙冲击治疗的报道。因此目前认为，当存在预后不良的危险因素如肾病范围蛋白尿、细胞性新月体、肾功能不全等，应接受免疫抑制治疗以阻止病情的进展。但免疫抑制治疗对长期预后的影响尚有待进一步的随机对照的研究证实。

有研究指出，链球菌感染后新月体性肾炎的预后可能较其他新月体性肾炎好。50例伴新月体形成的患者中5例为APSGN且GFR正常，而42例其他原因新月体形成的患者中23例进展至ESRD。然而，也有学者质疑这个观点，他们认为链球菌感染后新月体性肾炎与其他新月体肾炎的预后同样很差。

此外，目前普遍接受的是流行性APSGN的预后较散发性为佳。这可能是由于散发性患者常因出现症状而就诊，常在医院被诊断，而流行性病例的疑诊可导致大量轻型病例的发现。另外的原因可能是链球菌菌株和侵入方式的差别。Drachman等发现，脓皮病APSGN比咽炎APSGN预后好，并且M55菌株感染的肾炎预后良好。而Roy等发现脓皮病相关的APSGN比咽炎相关的病理改变重，但是缓解率无差别。感染的细菌种类亦可影响预后。葡萄球菌感染的患者预后较APSGN差。Srisawat等比较了链球菌及非链球菌感染后APIGN，发现两者的完全缓解率分别为87.5%和53.6%，ESRD发生率分别为0和14%，链球菌感染患者的预后远较非链球菌感染好。

其他因素如年龄、酗酒史及基础疾病包括糖尿病和心血管疾病、肝病等均可影响预后。据报道，年龄>60岁的散发性APSGN患者的预后最差，可能是因为更容易形成新月体，仅约1/4的患者获完全缓解。在西方国家，12~57%的患者存在酗酒史，酗酒是影响预后的重要因素。Keller等报道，17例酗酒的APIGN患者中9例出现慢性肾功能不全，而非酗酒的患者中无1例出现慢性肾功能不全。近年来，糖尿病逐渐成为影响APIGN预后的重要因素。约12~25%的APIGN患者同时合并糖尿病,18.2%合并糖尿病肾病的患者出现持续性肾功能损害，其中81.8%进展为ESRD。需要注意的是，金黄色葡萄球菌是主要的病原体，并常导致IgA的沉积及巨大驼峰形成。

发病机制von Pirquet最早提出，APSGN的发病是由于抗原-抗体反应形成免疫复合物导致，此后的100年人们致力于APSGN的发病机制的研究，但目前APSGN的发病机制仍不十分清楚。这是由于人类是A组链球菌唯一的宿主和携带者，因此制备适当的动物模型较为困难。较为公认的说法为：（1）抗原-抗体免疫复合物沉积于肾小球并激活补体；（2）链球菌片段与肾脏结构之间的分子模拟机制；（3）正常的肾脏结构的改变引发的自身免疫反应；（4）链球菌相关的肾小球纤溶酶活性。

免疫复合物APIGN的基本发病机制是免疫复合物在肾小球的沉积，这种沉积类似于兔子急性血清病模型。然而，细胞免疫，尤其是迟发型超敏反应导致的巨噬细胞浸润，不能完全排除在外。此外，细胞免疫与天然免疫及体液免疫的相互作用，在胞内病毒和寄生虫感染引起的肾小球肾炎中起着重要作用。

67%的APSGN患者可通过C1q结合测定方法检测到血清循环免疫复合物水平。然而，循环免疫复合物在无并发症的A组链球菌感染患者中同样出现，并且循环免疫复合物水平与APSGN的临床表现并不相关。Nordstrand等发现C3的沉积要比IgG早,说明旁路途径激活了补体,或者是经典途径的非免疫性活化及凝集素途径。因此，免疫成分沉积的顺序不支持预先形成的免疫复合物在肾小球的沉积，后者是经典补体激活途径所必须的。

补体活化血清补体检查及肾小球免疫荧光沉积类型说明旁路途径的C3活化在APSGN中占优势。典型的免疫沉积为IgG、C3、备解素和C5。这些沉积均不包含经典途径的成分C1q和C4。C5b-9（膜攻击复合物）及其调节蛋白（S蛋白），代表着补体活化的最终产物，定位于C3的分布区域，说明补体是在原位活化而不是在循环中即沉积之前活化的。研究发现血清备解素、C5、C6和MAC（C5b-9）水平的下降与持续的低血清C3相符合。在APSGN整个病程中，血清旁路途径调节蛋白如H和I因子保持正常水平。

但是一些患者可能存在经典途径的活化，其证据是起病后前2周内有一过性的血清C1q、C2和/或C4水平的下降和循环C1-抑制因子-C1r-C1s复合物或C4d片段的出现。这些发现说明了经典途径的活化，反应了急性期循环免疫复合物的形成，而有别于肾小球免疫沉积。最近的研究显示，一些APSGN患者存在凝集素途径活化的证据及MBL的沉积。

具有典型光镜、免疫荧光及电镜病理表现的APSGN可能发生在无补体活化即无低C3血症证据的病人。一项研究显示10%的儿童APSGN的C3水平在起病时正常。针对这些补体水平正常的APSGN的诊断依赖于典型的病理表现。低补体血症与正常补体患者可由是否存在肾小球B因子沉积进行区别。这些发现以及旁路途径调节蛋白H因子的缺失，表明C3bBb转化酶在肾小球沉积，持续的补体活化可能是在原位进行而不是在系统中。

总结APIGN的流行病学发生了很大的变化，其发病率在不断下降，尤其是在发达国家，但APIGN仍然是一些发展中国家常见的肾小球疾病，APIGN是最常见的肾炎综合征之一，但仍常因临床表现多样而被误诊。有效的A组链球菌疫苗是令人期待的，可同时阻止侵入性病变及非化脓性并发症的发生。APIGN患者绝大多数患者预后良好，但目前，非链球菌，包括葡萄球菌和革兰氏阴性菌的感染，是成人APIGN的常见原因，可导致重症APIGN的发生而影响预后。大部分患者治疗以支持为主，但对于存在预后不良的高危因素的患者是否进行干预治疗仍然存在争论，并且有关于APIGN的长期预后是否良好尚有待前瞻性的随机对照研究进一步证实。