[科普中国]-局灶节段性肾小球硬化

局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomurular sclerosis，FSGS)是病理形态学诊断名词，FSGS表现为部分（局灶）肾小球和（或）肾小球部分毛细血管袢（节段）发生病变。FSGS病变局灶化的特征，使其诊断受组织取材的影响较大。病变首先累及肾皮质深层的髓旁肾小球；早期就可以出现明显的肾小管—间质病变。蛋白尿、肾病综合征是其突出的临床表现。本病对各种治疗的反应均较差，疾病呈慢性进行性过程，最终发生慢性肾功能衰竭。疾病分类

FSGS病因分类如下

原发性FSGS家族性或遗传性FSGS常染色体阴性FSGS：NPHS1突变：nephrin

NPHS2突变：podocin

常染色体显性FSGS：位于11q21-22

位于19q/13（ACTN4突变）：α-actinin-4

CD2AP突变

WT1基因突变

弥漫系膜硬化

Denys-Drash综合征

Frasier综合征

甲膑综合征

Alport综合征

Galloway Mowat综合征

常染色体显性进展性肾病伴FSGS和感音性耳聋

常染色体阴性FSGS伴神经系统异常

线粒体DNA突变

MELAS综合征

感音神经性耳聋，遗传性糖尿病

继发性FSGS病毒相关性：人类免疫缺陷病毒（HIV），短小病毒B19等。

药物相关性：海洛因、干扰素、锂中毒、帕米磷酸钠等。

肾组织减少：孤立肾、一侧肾发育不良、寡肾小球巨大症、反流性肾病、肾皮质坏死后遗症、慢性移植肾肾病等。

肾缺血、缺氧：高血压肾损害、缺血性肾病（肾动脉狭窄）、胆固醇栓塞、发绀型先天性心脏病、链状红细胞性贫血等。

肥胖相关性。

发病机制尚不清楚，有学者提出两种假说：一是损伤-瘢痕学说，即认为FSGS是肾小球受损后修复反应的结果，与机体其他部位损伤后出现瘢痕的本质是一样的，是一被动过程(这在继发性FSGS的病变形成过程中更突出)；另一假说是主动致病学说，即认为FSGS是肾小球固有细胞受某些致病因子的刺激后被激活，进而主导病变的形成，是一主动过程，足细胞的演变是其中的一个非常关键的环节。值得注意的是，这两个假说并不是完全对立的。实际上，原发性FSGS更可能是病因及发病机制不同、病理相似的一组疾病，上述两种机制可能在不同程度上都参与了病变的形成。只是在不同的亚型、病变的不同阶段发挥作用的程度大小不同而已。

目前认为以下几个方面在其发病全过程中可能起着十分重要的作用：

1． 遗传背景 本病在不同人种间的发病率具有显著差异．特别是美国黑人发病率高、预后差，提示遗传背景在其发病机制中起重要作用．目前发现的遗传性FSGS有常染色体隐性遗传和显性遗传两种方式．前者相对常见，多由位于染色体lq25-31内的编码足细胞膜上podocln的基因--NPHS2突变所致。podocin由383个氨基酸组成，位于足细胞裂隙附近的细胞膜上，与足突裂膜上的nephrin相连。而nephrin是裂隙膜上的重要功能蛋白，其病变可引发肾病水平蛋白尿，其基因NPHSl的突变见于先天性肾病综合征芬兰型。因此推断，podocin的病变可能通过影响nephrin的功能来致病。

2． 循环因子，最早人们又将其称为血管通透因子，该观点的提出得益于一些非常有价值的临床观察。FSGS患者在接受肾移植手术后可以复发。典型的病例表现为术后24h内出现大量蛋白尿，若在肾移植1—4周行肾活检，绝大多数患者肾组织病理基本正常，仅在电镜下观察到足突融合。如果患者术后蛋白尿持续不缓解，在术后2-11个月再次肾活检，肾小球表现出FSGS样病变，其中部分患者表现为塌陷型FSGS。将肾移植术后复发FSGS患者的血清注射入大鼠体内能诱导蛋白尿，提示循环因子在FSGS发病中的作用。

3． FSGS的形成 在致病因素作用下，肾小球内各种固有细胞都受到不同程度的刺激，产生出大量的细胞因子介导固有细胞的活化，造成细胞外基质产生增多、血浆渗出，进而使毛细血管袢塌陷、闭塞，硬化逐渐形成。在这一过程中，肾小球脏层上皮细胞--足细胞，是主要的参与细胞。经典FSGS的病变行成过程可能为，足细胞受到损伤后，出现变性并与肾小球基底膜分离(脱落)，引起毛细血管袢扩张和微血管瘤样改变，裸露的肾小球基底膜与包曼囊随即发生黏连，而在此处滤过的血浆成分直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间，通过进一步撕开，延展，使得病变向整个肾小球及其连续的肾小管进展；同时，在病变局部，细胞外基质产生不断增多．压迫毛细血管袢闭塞，最终导致肾小球节段硬化形成，可伴有足细胞、内皮细胞增生(细胞型)。

4． FSGS的进展、恶化，至终末期肾脏病 这包括两方面的内容：①单个肾单位内节段性硬化的进展；如何从节段性硬化进展为全球硬化以及如何从肾小球病变发展到灶状肾小管萎缩、肾间质纤维化；②有哪些外部因素加快了终末期肾脏病。当局灶节段性硬化形成后，在致病因素的持续作用下，将逐步进展为弥漫性球性硬化(即终末期肾脏病)。在同一肾小球内有两种病理演变过程较常见：①节段性硬化不断增多，扩大，融合导致球性硬化，②球囊黏连处尚能继续滤过的血浆成分不再像正常状态下进入包曼囊腔，而是直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间，在囊壁的束缚下，滤过液进一步剥离壁层上皮细胞直至血管极，并通过系膜区再进入到该肾小球尚未硬化的部分，使之硬化。这两种演变可同时出现。在后一种情况下，当滤过液沿包曼囊壁剥离到肾小球尿极时，滤过液可通过剥离肾小管上皮细胞及肾小管基底膜，沿肾小管向下游肾单位侵犯，导致灶状肾小管萎缩，井刺激周围肾间质纤维化。这可能是为什么在FSGS患者的病理标本中常易见到灶状肾小管萎缩和肾间质纤维化。而在同样大量蛋白尿的MCD患者中却难以见到的主要原因之一，因此成为两者鉴别的重要线索。另外，除上述机制以外，在患者身上还常存在着加速病变进展的其他因素．如；劳累，盐摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等)。

临床表现本病见于任何年龄，儿童及青少年多见．平均发病年龄为21岁．男女之比为2.2:1。

本病的发生率各家报告不一，儿童FSGS的发生率约7%--15%．成人原发性肾病综合征患者中约15%~20%为FSGS。近年来其发生率有增高趋势。FSGS存在种族差异，黑色人种多发。

临床表现无特征性，大多数特发性FSGS以起病隐匿的肾病综合为首发，10%~30%的患者为非肾病性蛋白尿。成人FSGS可表现为无症状性蛋白尿可伴有镜下血尿常见(约占2/3左右)，可有肉眼血尿。疾病早期就出现血压升高、肾小管功能受损和急性肾损伤，但多数患者在病程中逐渐发生。上呼吸道感染、预防接种等因素均可加重临床症状。

实验室检查80%以上的患者尿蛋白呈非选择性，即尿中以分子量较大的蛋白质(如IgG、c3、α2巨球蛋白)为主．见多形性红细胞尿。常有肾小管功能异常的表现，如肾小管性酸中毒，低分子量蛋白尿、糖尿，尿浓缩稀释功能异常等。常见低蛋白血症和高胆固醇血症，血清IgG降低．补体正常．20%一30%的患者循环免疫复合物阳性．

病理表现(1)光镜：肾小球病变呈局灶性(仅累及部分肾小球)、节段性(受累肾小球的节段小叶硬化)分布是本病特征性的病变。各个肾小球的病变程度轻重不一，节段性硬化的范围亦不相同，一般肾皮质深层髓旁肾单位的肾小球节段硬化出现最早，也最明显。硬化处组织PAS染色强阳性，嗜银，受损肾小球毛细血管袢的内皮下和塌陷的毛细血管袢可见透明样变的物质，即所谓的“透明滴”。节段硬化的肾小球内可见泡沫细胞(单核巨细胞吞噬低密度脂蛋白形成)，并可见节段袢与邻近的囊壁粘连。炎性细胞常聚集在节段硬化处。未硬化的肾小球病变轻微或呈弥漫性系膜基质增生改变。硬化肾小球比例较高时，相对完好的肾小球体积代偿性增大。

FSGS患者足细胞病变突出，光镜下足细胞病变包括足细胞肿胀、增生、胞浆内含空泡和蛋白质小滴，节段外周袢足细胞胞悻附着减少等。

FSGS患者的节段病变既可累及血管极，也可累及尿极．或二处均受累。有人认为节段硬化始于血管极者预后较始于尿极者差。随着疾病的进展，逐渐出现整个肾小球硬化．大量球性肾小球硬化不是本病特征，常需借助免疫病理检查鉴别．

肾小管病变包括灶性肾小管萎缩、基膜增厚．间质纤维化和灶性细胞浸润．间质中可见泡沫细胞．FSGS患者肾小管损伤和间质病变的程度与肾小球受累的程度和范围有一定联系，随着肾小球病变进展，肾小管萎缩和间质纤维化的范围增加。然而在无或轻度肾小球病变时，也常见到灶性肾小管萎缩。因此肾病综合征患者肾小球正常，而肾小管萎缩、间质纤维化明显时应高度怀疑FSGS。

间质小血管病变包括小动脉内皮下透明沉积物，管壁增厚等(可与系统血压无关)，硬化的肾小球周围或小管间质严重病变的区域血管病变明显。

近年来．有人根据FSCS组织学病变特征．将特发性FSGS分为五种组织学类型：经典型、脐部型、细胞型、顶部型和塌陷型。虽然病理改变可以分为五种不同类型．但这些不同类型的病变有时可以同时见于一个患者中．

(2)免疫病理：IgM、c3、Clq呈不规则颗粒状、团块状或结节状在节段硬化的肾小球毛细血管袢沉积，少见IgG沉积。未硬化的肾小球通常阴性，或在系膜区见IgM、C3沉积，偶尔在节段血管袢沉积。肾小球足细胞和肾小管上皮细胞胞浆则非特异性免疫球蛋白和(或)补体阳性。如果肾小球系膜区弥漫颗粒状的IgG、IgA阳性，同时电镜观察肾小球系膜区电子致密物沉积，要注意排除继发性FSGS。

(3)电镜：肾小球上皮细胞呈广泛的足突融合，这种融合病变不仅见于光镜下有节段硬化的肾小球，也出现于基本正常的肾小球。此外可见系膜基质(基膜样物质)增多，系膜区、系膜旁区偶尔内皮下可见细颗粒状电子致密物沉积．肾小球节段硬化处GBM扭曲、增厚，毛细血管袢闭锁、塌陷，有时节段袢分层，病变后期，硬化处无细胞结构，进展为非特异性瘢痕井与囊壁粘连。12

诊断本病的确诊有赖于肾活检病理诊断，由于FSGS是局灶、节段性病变，当肾活检取材不佳，尤其未取到皮髓交界组织时，可能误诊。若肾小球病变与肾小管间质病变程度不符，肾小管萎缩、间质纤维化突出：或肾小球体积大小不一：或对糖皮质激素治疗反应差的肾病综合征，或有高血压、血尿及肾功能损害时，即使未见到硬化的肾小球，仍应考虑本病，必要时需行重复肾活检。

以下几点有助FSGS诊断：

① 早期存在高血压和肾功能损害，起病就存在高血压和肾功能损害，尤其成年患者更突出；

② 镜下血尿发生率高。约2/3的FSGS患者见镜下血尿；

③ 多数FSGS患者为非选择性蛋白尿(微小病变患者则以选择性蛋白尿多见)；

④ 肾小管功能受损，FSGS患者尿中NAG、视黄醇结合蛋白、尿溶菌酶水平升高，尿渗透压降低：

⑤ 血清IgG水平．血清IgG水干明显降低，其下降幅度超过尿中IgG的丢失量；

⑥ 对激素治疗的反应差。一些FSGS患者早期激素治疗敏感，晚期激素治疗抵抗。

在确诊为FSGS后，需排除各种继发性FSGS的可能性。

鉴别诊断1. 微小病变：可因组织取材欠佳，或未取到髓旁肾单位而被误诊。但微小病变少表现为高血压和血尿，绝大多数对激素治疗敏感。此外可以通过病理表现前者表现为肾小球体积增大，后者表现为肾小球体积大小不一，前者表现为弥漫足突融合后者表现为节段，后者可见脏层上皮细胞空泡变性。

2. 继发性FSGS:寻找原发病的特征，组织学可表现为肾小球硬化程度轻重不一，肾小囊壁增厚，球周纤维化，小管间质病变呈斑片状分布，间质可见大量炎性细胞浸润。

疾病治疗治疗原则原发性FSGS的治疗原则是：

(1)积极对症治疗包括抗凝、抗血栓形成、降血压、降血脂、降蛋白尿、营养的维护与支持疗法；

(2)保护肾功能：防止或延缓肾功能损害．减慢病情进展；

(3)防治并发症：包括感染、血栓栓塞性并发症、水电解质及酸碱代谢异常、药物治疗的不良反应等；

(4)病情反复发作的肾病综合征患者，可以考虑联合糖皮质激素和免疫抑制药物治疗。

治疗方案选择(1)糖皮质激素：首次治疗很重要．其疗效对估计病情、确定长期治疗方案及预后判断有重要意义。目前因使用糖皮质激素的剂量、疗程有所改变，多数文献报道韧治患者的完全缰解率>40%。糖皮质激素治疗剂量、时间的基本方案为：泼尼松1--2mg/(kg.d)，最大量60mg/d，持续2--4个月，治疗有效者(完全缓解或部分缓解)逐渐减量至0.5mg/kg·d

或60mg/隔日，持续6--8周后逐步减撤。大部分患者在5--9十月达到完全缓解(平均时间3--4十月)，疗程不到2个月完全缓解率小于30%。

完全缓解者应逐渐撤减糖皮质激素，且在撤减过程中应加服雷公藤多苷片或其他细胞毒药物，避免复发。

判定糖皮质激素无效的标准是：泼尼松lmg/(ks·d)4个月后仍持续存在肾病综合征，初治无效的患者，应予迅速减量，在4--6周内停药。

儿童患者足量、长期(中位数为6个月)激素治疗的完全缓解率较成人FSGS佳(95%与42%)。

原发性FSGS经首次糖皮质激素治疗能获得较长时间缓解者预后好。治疗缓解后肾病综合征复发者，75%以上再治仍能缓解．再治无效者预后差，与初治无效者结果相当。

复发患者的治疗应视复发频率而定．如果糖皮质激素停药较长时间(中位数6个月)后复发，给予第二疗程的糖皮质激素．而经常复发(6个月中复发次数超过或等于2次，或12个月中复发超过或等于3次)、糖皮质激素依赖(糖皮质激素减量期间复发2次，或停药1个月内复发)、不适用较大剂量糖皮质激素者，最好加用其他免疫抑制剂。

(2)免疫抑制剂：可以选用的细胞毒药物有环磷酰胺2mg/(kg·d)，苯丁酸氨芥任选一种药使用2--3个月，与短程泼尼松联合使用，维持1个月，之后在1个月内减量至完全停药)可以使75%以上的患者再度缓解．

环孢素A降低肾小球GFR，引起高血压和肾毒性以及治疗后的高复发率，使它不适合治疗FSGS。

FKS06在激素抵抗患者中的疗效仅见个别报道，患者缓解后亦可复发，目前其治疗FSGS患者的不良反应及剂量和疗程仍无定论。

MMF治疗激素抵抗PSGS尚缺乏随机对照的临床试验研究.

雷公藤多苷片在FSGS患者的治疗中有其独特的作用，不仅可用于尿检缓解后的维持治疗，巩固疗效，减少复发；对激素抵抗患者，或因激素不良反应不能接受大剂量治疗者．雷公藤多苷片也能使部分患者达到完全缓解。．

FSGS首次糖皮质激素治疗无效或复发后再治无效者，预后较差．易进展为慢性肾功能衰竭。

(3)血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂：在理论上和实践中治疗FSGS都获得良好的效果，其机别是：①减缓肾小球硬化的进展速度；②降低发生肾功能不全的危险性；②降低蛋白尿．减少尿蛋白>45%；④降低血压，避免高血压带来肾脏进一步损害．

(4)降脂治疗：脂质代谢异常参与本病的发病过程，降脂治疗可干预FSGS病程，达到延缓肾小球硬化和疾病进展之目的。血脂恢复正常也降低冠心病、脑血管疾病的危险性。

(5)抗凝、抗血栓：改变肾小球局部高凝状态，可能影响凝血机制介导的肾小球硬化，从而减缓本病进展．同时对肾病综合征患者的血栓栓塞性并发症有防治作用。

(6)血浆置换和免疫吸附：有报道在应用免疫抑制剂的同时，采用血浆置换能有效缓解那些治疗反应差、快速进展至终末期肾功能衰竭、肾移植后复发的青年FSGS患者(可能与循环因/相关)的临床症状．停止血浆置换再次复发者，重复血浆置换治疗仍能使病情改善。

此外，难治性FSGS患者亦可采用葡萄球菌蛋白A免疫吸附柱进行免疫吸附治疗。

FSGS患者在接受肾移植后短期内即可复发，有人提出FSGS的复发率高达50～100%，甚至在移植后即刻疾病就可复发。FSGS的复发可能与体内循环因子相关。345