[科普中国]-慢性血小板减少性紫癜

慢性特发性血小板减少性紫癜多发病于20~50岁之间，女性发病率较男性高2~3倍，绝大多数慢性ITP患者缺乏前驱症状或病因。本病起病隐袭、症状多变，有些病例除发现血小板减少外，可无明显临床症状和体征，多数病例的临床表现为皮肤瘀点和瘀班。病因和发病机制

慢性ITP起病隐袭，多数患者病因不清少数与感染有关。感染发生时，巨噬细胞上的Fc受体和C3b受体数量增多，亲和力增高，使裹有PAIgG的血小板更易被破坏。同时，细菌可直接损害巨核细胞，使血小板的产生减少。

1．免疫因素 ITP患者中，NK细胞的数目正常但其活性降低，它与ITP患者T细胞免疫功能的异常一起，导致了B细胞分泌抗体，从而引起了血小板的破坏。

慢性ITP患者血清中存在抗血小板抗体。若将慢性ITP患者的血浆输给正常人，可在1~3h内使受血者的血小板减少，如将正常人的血小板输给本病患者，结果在12~24h内遭到破坏（正常人血小板在体内存活期为8~10天）。妊娠期本病患者分娩的婴儿的血小板亦减少。多数ITP患者的血小板表面可检测到抗体，称为血小板相关抗体（PAIg），ITP患者的相关抗体的类型有IgG、IgM、IgA，大多数为PAIgG。在ITP患者，PAIgG值均明显高于正常对照者及非免疫性血小板减少性紫癜患者。PAIgG增高的阳性率可高达80%~90%，甚至100%。PAIgG增高值与血小板数及血小板寿命呈负相关。多数人报道ITP治疗后，原来减少的血小板数有所回升，而升高的PAIgG则降低或甚至降至正常，也有并不下降的。PAIgG增高的原因尚不清楚，可能为非特异性的现象。绝大多数ITP血小板表面相关免疫球蛋白为IgG，其中单为PAIgG约占70%以上，另有PAIgG与IgA或IgM同时存在。ITP患者的PAIgG亚型中以PAIgG1为多见，约94%；有些病例为PAIgG1与 PAIgG3同时存在（49%），或PAIgG1或 PAIgG4同时存在（31%），有少数病例与PAIgG2同时存在（2%），而PAIgG3或PAIgG4单独存在者甚少见。30%~70%的ITP患者有血小板相关补体PAC3的增高。一般情况下，PAC3的增高与PAIgM的增高相关。还有循环免疫复合物（CIC）与细胞免疫因素及血小板减少也有一定关系。

ITP患者的相关抗原有两类：①血小板膜分子（自身抗原）以血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb和Ⅲa为多见 ，GPⅠb较少见；②与血小板膜紧密粘附的循环分子（外来抗原）。

血小板破坏的机制是由于血小板抗体与其相关抗原结合后引起的。当血小板抗体以其Fab片段与血小板相关抗原结合后，抗体分子的Fc片段暴露，并与巨噬细胞的Fc受体结合，导致血小板被吞噬破坏。通过激活补体系统如C3裂解产物C3b附着血小板表面，与巨噬细胞C3b受体结合也导致血小板吞噬。另外，血小板破坏还与巨噬细胞的活性水平有关，所以病毒感染时血小板更易破坏。

2．遗传因素ITP曾在单精合子的双胞胎和几个家族中发现，同时还发现在同一家族中有自身抗体产生的倾向。ITP的组织相容性抗原的研究表明，ITP尤其好发于伴有HLA-DRw2抗原和HLA-DRB1*0410者，并且与治疗反应密切相关，HLA-DR4型患者对肾上腺皮质激素疗效较好，而HLA-DRB1*0410型患者对肾上腺皮质激素疗效不佳，HLA-DRB1*1501型患者对脾切除效果不佳。但是目前的研究还没有确凿的证据表明ITP的发病与特异性主要的组织相容性抗原的多态性有关。

3．肝和脾的作用 血小板来源于骨髓巨核细胞，离开骨髓腔后1/3被滞留于脾。脾也是产生血小板抗体的器官，体外培养证实慢性ITP患者脾能产生血小板特异性IgG。患者脾脏组织中的IgG量比正常对照者多5～55倍，约有0.5%～3.5%的ITP脾脏的IgG可与自身血小板或同种血小板相结合。患者脾脏每日平均所产生的抗体良比每日血小板最大结合的需要量高许多倍。目前研究结果认为，抗血小板抗体的合成首先在脾脏，骨髓和其他淋巴组织也有产生；皮质激素能抑制骨髓产生IgG，但不能抑制脾细胞产生IgG。被抗体结合的血小板也主要是在脾破坏，其次是肝，肝破坏受体作用较重的血小板，破坏也较急剧，正常血小板平均寿命为7～11天，患者发病期间血小板寿命明显缩短（约仅1～3天），急性型更短。血小板更新率加速4～9倍。

4．其他因素 1）雌激素的作用：慢性型多见于女性，青春期及绝经期前易发病，妊娠期有时复发，可能是由于雌激素抑制血小板生成及刺激单核-巨噬细胞对抗体结合血小板的清除能力所致；对小鼠的研究发现雌激素可明显刺激单核巨噬细胞系统的吞噬能力。2）毛细血管脆性增高可加重出血。

综上所述，本病的发生主要是由于患者血清中存在着免疫性抗体，使血小板存活期缩短，血小板破坏增加，血小板减少。在部分患者，巨核细胞也可能受到抗体的影响而发生量和质的改变。大量研究结果已证实，抗体与血小板结合后与抗原提呈细胞（树突状细胞）的Fc受体结合，后者在共剌激分子CD40与CD154的协同作用下活化，释放多种细胞因子促进CD4+T细胞增殖，同时B细胞的Ig受体识别血小板抗原并合成大量的抗血小板抗体。

临床表现1．起病 慢性ITP以中青年女性为多见，男﹕女为1﹕3，一般起病缓慢或隐袭。急性型常见于儿童，男女比例相近，以秋冬季发病多见。约80%病人在起病前1～3周有上呼吸道感染特别是病毒感染史如：风疹、水痘、麻疹等。起病急骤，可有畏寒、发热。慢性型以中青年女性为多见，男﹕女为1﹕3，起病较隐袭、缓慢。

2．出血 出血症状相对较轻，常呈持续性或反复发作，持续发作是血小板减少，可持续数周或数月。缓解时间长短不一，可为一月、数月或熟年。主要表现为皮肤、粘膜大小不等的瘀点、瘀班，分布不均，可发生于任何部位，常先出现于四肢，尤以四肢远端多见。粘膜出血程度不一，以鼻及齿龈为多见，口腔粘膜出血、血疱次之，血尿及胃肠道出血也可见到。女性患者常以月经过多为主要表现。本病在搔抓皮肤或外伤后，可发生皮肤瘀斑，但关节和视网膜出血少见。出血症状一般与血小板计数相关。当外周血小板计数〈20×10^9/L，可并发严重的出血症状。在老年患者（>60岁），当外周血小板计数相同条件下，其出血严重程度明显高于年轻ITP患者。本病出血原因主要为血小板减少，此外，血小板功能障碍也可能起作用。

慢性型出血症状相对较轻，常反复发作，每次发作持续数周或数月，甚至迁延数年，很少自然缓解者，经治疗后能达长期缓解者仅10%～15%。

3．其他 出血过多、病程持续过久者可有贫血。本病一般脾不大，但反复发作者可有轻度脾肿大。

实验室检查1．血小板计数 外周血小板计数明显减少， 常在30～80×10^9/L，一般较急性型为高。由于血小板减少，故出血时间延长，血块回缩不良，束臂实验阳性。凝血酶原消耗不良，其余凝血象多正常。

2．血小板形态和功能 外周血小板形态可有改变，如体积增大、形态特殊、颗粒减少、染色过深等。周围血中巨大血小板为一些较幼稚的血小板。反映骨髓制造血小板情况，也易在脾内潴留。血小板对ADP、胶原、凝血酶或肾上腺素的聚集反应增强，能释放腺嘌呤核苷酸和血小板第4因子。故止血作用强，这可说明为何有的病人血小板计数虽低，而出血症状较轻。

有些病人血小板功能异常，表现为血小板聚集功能减低。慢性或间歇发作者，ITP患者血液中球蛋白还有抑制正常富有血小板血浆对ADP及胶原聚集反应的作用，这种抑制血小板聚集的球蛋白还具有血小板抗体的特点。此外，血小板第3因子的活力也减低，血小板的粘附性减低，血小板对ADP的聚集反应减弱，但对胶原的聚集反应正常。临床上有的病人血小板计数并不很低，但出血严重，可能是这个原因。

3．骨髓检查 骨髓巨核细胞数大多增加（尤以慢性型为甚）也可正常，但胞质中颗粒减少，噬酸性较强，产生血小板的巨核细胞明显减少或缺乏，胞质中出现空泡、变性。慢性型颗粒型巨核细胞增多，胞体大小基本正常。少数病程较长的难治性ITP患者，骨髓中巨核细胞数可减少，其原因可能与抗血小板抗体、血小板第4因子和β血小板球蛋白等因子对巨核细胞的抑制作用。

4．血小板抗体 慢性ITP病人血小板凝集素可能（+），但也可能假（+）。用抗球蛋白消耗试验或酶标法测定血小板表面免疫球蛋白，发现血小板表面免疫球蛋白（PAIgG）可达正常的100倍，缓解时降到正常。PAIg（包括PAIgG、PAIgM）、PAC3的测定已成为诊断ITP的一项重要检查方法。由于ITP的血小板减少是由于患者的PAIgG和PAIgM的增高而导致血小板破坏增多，继而导致骨髓巨核细胞代偿性增生。血小板更新率加快，血小板生成增加并释放出年幼体大的血小板。

急性型幼稚型巨核细胞比例增多，胞体大小不一，以小型为多见，可有空泡、变形、颗粒缺乏等改变。

血小板相关的免疫球蛋白（PAIgG）增高，缓解期可降至正常值。白细胞数正常或稍增高，噬酸粒细胞可增多。少数病人可因出血过多而致贫血。

诊断和鉴别诊断诊断本病应根据出血症状、多次化验检查血小板减少、出血时间延长、体格检查脾不增大或轻度增大，骨髓巨核细胞增多或正常，伴有成熟障碍，抗血小板抗体增高，排除继发性血小板减少症为主要诊断标准。1986年中华血液学会全国血栓与止血学术会议对本病的诊断标准如下；

1）多次化验检查血小板减少。

2）脾脏不增大或仅轻度增大。

3）骨髓检查巨核细胞增多或正常，并有成熟障碍。

具备下列5项中任何一项者：①泼尼松治疗有效。②脾切除治疗有效。③血小板相关IgG增多。④血小板相关C3增多。⑤血小板寿命测定缩短。

对诊断是否必须有骨髓检查争议很大，美国血液学协会认为如果患者年龄小于60岁，临床表现典型就不必行骨髓检查，但对要行脾切除、或对肾上腺皮质激素治疗效果不佳者，应行骨髓检查。许多儿科医生都主张患儿在接受肾上腺皮质激素治疗前必须进行骨髓检查以排除急性白血病。另外，对临床表现不典型的患者，如表现为倦怠、无力、持续性发热、骨关节疼痛，不能解释的大红细胞症或中性白细胞减少症则必须行骨髓检查。

鉴别诊断诊断ITP必须排除继发性血小板减少症。由于血小板减少可以是多种疾病的共同表现，如系统性红斑狼疮、再生障碍性贫血、急性白血病、脾功能亢进、自身免疫性溶血性贫血合并特发性血小板减少性紫癜（Evans综合征），故诊断时应结合临床表现、实验室检查、骨髓象变化及抗血小板测定等加以鉴别。其他原因引起的慢性血小板减少一般有原发病或明显的致病因素，并有相应的临床和检验特点。

（一）生成障碍性血小板减少 无巨核细胞性血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血，药物引起的巨核细胞生成障碍，维生素B6或叶酸缺乏引起的恶性贫血，阵发性睡眠性血红蛋白尿后期。在这些患者，血小板减少，巨核细胞减少，少数虽可增多，但血小板寿命正常。

（二）微血管病该病因使血小板破坏加快，导致血小板减少。见于各种原因引起的小血管炎，海绵状血管瘤，及人工心脏瓣膜综合症等。在这些疾病中，血小板减少常伴有红细胞破坏所致的贫血。此外，尚有原发病或病因的表现。

（三）脾功能亢进 使血小板在脾内阻留和破坏增多，引起血小板减少。除有脾大及血小板减少外，尚有白细胞减少及贫血，且有引起脾功能亢进的原发病。

（四）Evans综合症是ITP伴有免疫性溶血性贫血的一种综合症，可以是原发性或继发性，临床上除了有血小板减少所引起的出血症状外，尚有黄疸、贫血等征象，Coombs试验常（+），抗核因子阳性率也很高。

1．血栓性血小板减少性紫癜临床上有血小板减少，Coombs试验阴性的溶血性贫血，有一过性多变的神经系统症状，而非血小板减少所解释。

2．溶血性尿毒性综合症本病除了Coombs试验阴性的溶血性贫血和一过性多变的神经系统症状外，还有肾功能衰竭表现。1

治疗慢性ITP常呈间歇性反复发作，各种感染都可加重血小板的破坏，使外周血血小板计数进一步降低，出血症状加剧，因此慢性ITP患者应注意感染的预防。治疗应考虑病人的年龄、严重程度、预期的自然病程。血小板明显减少、出血严重者应绝对卧床休息，防止外伤，避免应用降低血小板数量及抑制血小板功能的药物。治疗的目的是控制出血症状，减少血小板破坏，提高血小板数量。

治疗原则①血小板数>50×109/L ，或>30～50×109/L ，无症状或仅有轻微紫癜，罕见发生重度出血，常规不需要治疗，不宜用糖皮质类固醇或静脉注射大剂量丙种球蛋白；②血小板数20～30×109/L或