[科普中国]-肾性尿崩症

概述

尿崩症是指血浆ADH正常存在或增高的情况下，肾脏不能浓缩尿液而持续排出大量稀释性尿液的病理状态，是一种罕见的肾小管功能异常性疾病。这种过量摄水和低渗性多尿的状态，可能是由于正常生理刺激不能引起抗利尿激素释放所致。肾性尿崩症(nephrogenic diabetes insipidus)是一种肾小管对水重吸收功能障碍的疾病，表现为多尿、烦渴及持续性低张尿。病因可为遗传性和继发性，遗传性为伴性遗传性肾小管疾病，又称为遗传性或原发性抗垂体后叶素性尿崩症，也可称为家族性肾性尿崩症。继发性者可发生于各种慢性肾脏病(如梗阻性肾病、间质性肾炎、慢性肾盂肾炎、高钙血症、失钾性肾病、肾结核、肾髓质囊性病等)，多发性骨髓瘤，肾淀粉样变，药物损害(如地美环素、甲氧氟烷、长春新碱)等。后天性患者由于肾脏和肾外疾病的抗ADH作用和(或)破坏了肾脏髓质间液的高渗状态，使尿液浓缩受到一定影响，故又称为继发性或不完全性抗ADH性尿崩症。

流行病学遗传性NDI病情较重,儿童比成人多见， 90%发生在男性，多为“完全表现型”，女性传递者一般无症状，或有不同程度尿浓缩功能障碍。一般生后不久即发病，也有迟至10岁才出现症状者。继发性无相关资料。

病因肾性尿崩症由先天性遗传因子异常和获得性即后天性因素引起。常见的继发病因有：

1.饮食失常过量饮水、钠摄入少，蛋白质摄入少。

2.慢性肾衰，浓缩功能减退。

3.电解质紊乱、低血钾、高血钙。

4.尿路梗阻解除后利尿。

5.急性肾衰利尿期。

6.阵发性高血压。

7.系统性疾病 镰状细胞贫贫血，舍格伦综合征，淀粉样变，范科尼综合征，肉样瘤(结节病)，肾小管性酸中毒，轻链肾病等。

8.药物 锂、地美环素（去甲金霉素）、秋水仙碱、长春碱、甲氧氟、麻醉剂、甲苯磺胺、氯磺丙脲、两性霉素B、庆大霉霉素、呋塞米、依他尼酸、渗透利尿药、血管造影剂、环磷酰胺等。

发病机制肾性尿崩症系远端小管和集合管上皮对ADH(抗利尿激素)作用呈抗性，出现尿崩症症状，而血浆AADH水平高于正常，注射ADH不能使尿cAMP增加，故认为关键在于肾小管在ADH作用下不能产生cAMP。遗传性肾性尿崩症为性连显性遗传，异常X染色体若由父传递，子健，女病，XY xx→Xx Xx xY xY；由母传递子女都可患病，Xx xY→Xx XY xx xY。男性患儿病情较女性重，因男性患者没有正常的X染色体，而女性患者虽有一个不正常X染色体但同时有一个正常的X染色体可以对抗异常染色体。遗传性肾性尿崩症是因染色体异常导致，远端肾小管和集合管对血管加压素不敏感使肾小管上皮细胞内产生cAMP不足(或受体不足、其他物质与受体产生竞争性抑制和亲合力下降)，或cAMP作用于管腔侧胞膜，引起水通透性的功能发生障碍所致。目前人们已能从基因水平上揭示肾性尿崩症发生的分子机制，认为是肾集合管管周膜上的V2受体(V2R)缺陷或肾小管细胞水通道(一类选择性地对水有通透性的膜糖蛋白)的缺陷所致。继发性者则是原发疾病破坏了肾髓质高渗状态，引起肾小管浓缩尿液功能障碍所致，但对血管加压素仍有一定反应。

临床表现1.多尿多饮 为本病突出的临床表现。先天性NDI可在出生时即有多尿多饮症状，在出生前即表现为羊水过多。

2.低渗尿 尿比重常持续低于1.005，或尿渗量低于200mOsm/(kg·H2O)，给以溶质利尿，亦只能达到与血浆等渗280～300mOsm/(kg·H2O)的程度。

3.高渗性脱水与血容量不足 由于婴幼儿不能表示渴感，容易发生高渗性脱水及血容量不足，可导致中枢神经系统症状和婴儿智力发育障碍。如失水严重可导致死亡。CDI及NDI以外因素引起脱水时，其尿液应为浓缩尿，所以婴儿脱水伴稀释尿，应警惕为本病的可能性。成年患者在不适当限水或伴有渗量感受中枢障碍，也可发生严重高渗性脱水。

4.生长发育迟缓 见于先天性NDI。

5.智力障碍与心理异常 一般认为，智力迟钝是先天性NDI的主要并发症之一，半数以下的患者有程度不等的智商低下、注意力分散及心理障碍。多数患者的智商可在正常水平。

6.尿路积水 本病患者因长期尿流量很大，无尿路梗阻也可发生尿路积水。长期尿路积水可诱发或加重慢性肾衰竭。

7.脑组织钙化 本病常伴有颅内钙化，其发生率随病程延长而增高，与多尿多饮症状控制的好坏有关，可引起癫痫发作。

8.高前列腺素E综合征(hyperprostaglandin E syndrome) 尿前列腺素E排泄量显著增多，先天性及获得性都有发生，控制这种现象可以使NDI的临床表现缓解。

9.原发病的表现 获得性NDI有基础疾病的临床表现及相应的肾脏病理改变。部分患者症状较轻，为不完全性NDI。药源性NDI除见于长期使用锂盐的患者以外，其他药物引起NDI主要见于ICU的危重患者，他们接受多种药物治疗，尤其是抗生素和抗肿瘤药。

10.遗传性者 约90%发生于男性。一般在生后不久即发病，最迟到10岁才发病，主要症状是多尿(低比重尿)、烦渴、多饮、生长发育障碍等。新生儿或重症患者常因脱水而出现高热、抽搐、高钠血症等临床症状。此型随着年龄增长，症状可逐渐减轻。如长期脱水，细胞外液交渗状态，损伤脑细胞，可造成智力障碍。

11.继发性者 首先表现原发病的症状，以后才出现多尿、烦渴、脱水、血液浓缩等相应症状和体征。实验室检查可有高钠血症、高氯血症尿渗透压下降(低于200mmol/L)等。

并发症1.膀胱膨胀、输尿管扩张及肾盂积水和慢性肾功能衰竭。并发以上疾病的原因是由于病程较长，尿量过多引起淤积所致。

2.高渗性脱水及电解质紊乱，如低血钾或高钠血症。

3.生长发育和智力发育障碍。

实验室检查1.尿液检查 每天尿量明显增多，而且伴有尿比重降低(1.001～1.005)、尿渗透压多在150～180mmol/L。加压素试验无反应(“不完全表现型”者可有部分反应)。

2.血液化验 因血液浓缩，血浆渗透压升高，细胞外液呈高渗状态。当血浆渗透压>280mOsm/L时血红蛋白及血细胞比容升高，血钠、血氯升高，血钠>150mmol/L，晚期尿素氢和肌酐可增高。

3.外源性注射加压素治疗无效，尿中cAMP液不升高。 高渗盐水试验无反应，禁水试验可用以区别重体性、精神性、肾性尿崩症。

其他辅助检查常规进行影像学及B超等各种检查，可发现出生时羊水过多。静脉肾盂造影发现肾积水、输尿管积水、膀胱扩张等。脑CT检查可发现脑组织钙化，脑电图检查可发现有异常波或癫痫样放电等。

诊断1.典型病例 根据阳性家族史和实验室检查及临床表现一般即可诊断。先天性肾性尿崩症主要症状如多饮多尿、烦渴、低张尿，对ADH无反应，幼儿如反复出现烦渴、呕吐、发热失水及生长发育障碍等症状，排除其他原因后，应考虑本病可能。在失水情况下，尿仍呈低张状态，对诊断有明显价值。

2.非典型病例 先天性者男性症状较常见，女性患者一般症状不明显或仅有不同程度的尿浓缩功能障碍，幼儿如反复出现失水、烦渴、呕吐、发热、抽搐及发育障碍。尤其在失水的情况下，尿仍呈低张性，对确诊有一定价值。继发性尿崩症患者，常有原发病的临床表现，尿崩症症状较轻，可根据病史进行诊断。

鉴别诊断肾性尿崩症需与垂体尿崩症、神经性多饮多尿及糖尿病鉴别。

1.垂体性尿崩症 本病系由缺乏抗利尿激素引起，血ADH水平低，尿cAMP低，在注射抗利尿激素后多饮多尿症状明显改善，尿cAMP增加，尿渗透压提高。垂体性尿崩症多于青年期发病，起病突然，多尿、烦渴症状较重，可有下丘脑-神经垂体损害征象，对加压素试验反应良好。

2.精神性多饮、多尿症 神经性多饮、多尿征多发生在成人女性，常有精神创伤史，先有烦渴多饮后出现多尿，尿量波动大且与精神因素有密切关系。对加压素实验有反应，对高渗盐水实验反应迅速。血浆渗透压轻度降低，尿量在夜间不饮水的情况下可自然减少。

3.糖尿病 亦可出现多饮、多尿，但其血糖升高及糖耐量异常可与本病鉴别。

对多饮多尿系垂体尿崩症或肾性尿崩症或神经性多饮多尿引起可通过禁水或注射加压素后测定尿渗透压加以鉴别。详见表1。

以上试验结果显示正常人、神经性多饮多尿和肾性尿崩症患者禁水试验后和注射加压素后的尿渗透压无显著变化，而垂体尿崩症患者两种试验结果尿渗透压有显著变化，后者明显大于前者。肾性尿崩症和神经性多饮多尿比较在禁水后尿渗透压有显著不同，前者低，后者高。

治疗基本原则是补足水量维持水平衡，减少糖、盐等溶质摄入。注意改善病人的精神和营养状态。

1.供给大量液体，防止脱水 对急性失水者，应静脉补液(用5%葡萄糖溶液)。如病人血浆呈高渗状态，应考虑输入低张液。

2.限制溶质入量 如给低盐、低蛋白饮食，氯化钠应控制在0.5～1.0g/d，以减少对水的需要量。

3.利钠利尿 给予氢氯噻嗪(双氢克尿塞)25～50mg/次，3次/d口服，可使尿量减少50%。其机制可能是通过影响远端肾小管产生负钠平衡来刺激近端小管对钠的再吸收，使流经髓襻与远端肾小管液呈低张性，故用此药时应限制钠的摄入。

4.吲哚美辛(消炎痛) 特别是与氢氯噻嗪(双氢克尿塞)并用时，可使尿量明显减少，常用25mg，3次/d。吲哚美辛为非甾体类抗炎药(NSAIDs)，在NDI患者伴有高前列腺素E综合征时，可使用NSAIDs治疗。患者使用NSAIDs后，能阻止前列腺素生成，又能改善临床症状。临床研究发现：NSAIDs与噻嗪类利尿药联合应用疗效更好。甚至可作为急救用药。NSAIDs用于治疗NDI的安全性较用于其他肾脏疾病高。这可能与患者同时伴有高前列腺素E综合征有关。有人研究发现，氢氯噻嗪用于NDI，减少尿量的作用在加用NSAIDs后进一步加强，对肾小球滤过率及肾血流量没有显著影响。但是，患者对氢氯噻嗪-吲哚美辛联合用药的耐受性不如氢氯噻嗪-阿米洛利疗法。NSAIDs治疗先天性NDI，在宫内及宫外都有良好疗效。Smith等报告他们先用吲哚美辛治疗羊水过多取得良好的疗效，胎儿出生后明确诊断有NDI，继续使用吲哚美辛仍有显著疗效。

5.对症治疗，如并发低血钾及其他电解质缺乏，可补给钾盐或相应电解质。

6.继发性者应针对病因治疗原发疾病，多尿严重者亦可给予对症治疗。

最近研究证明，患者在中度限盐[Na 1.2mmol/(kg·d)]饮食下，给予保钾利尿药阿米洛利(脒吡嗪)20mg/(1.73m2·d)和氢氯噻嗪(双氢克尿塞) 2mg/(kg·d)联合治疗肾性尿崩症，疗程1年以上，疗效满意。因联合治疗无缺钾并发症，勿需补钾，它在减少尿量和提高尿渗透压方面，优于双氢克尿塞加吲哚美辛疗法。现知脒吡嗪和氢氯噻嗪(双氢克尿塞)伍用的优点是可以抵消继发于长期使用氢氯噻嗪(双氢克尿塞)并发的失钾。可起到相加的抗利尿作用。

7.ADH制剂 对于部分NDI及合并CDI的患者可能有一定的疗效。Jonat等报告1例先天性NDI患者伴顽固性遗尿症，在使用噻嗪类利尿药及饮食治疗使尿量减少2/3，而遗尿症不好转的情况下，给予1-脱氨-8-右旋-精氨酸加压加压素后缓解。

预后先天性者为终身性疾病，患者智力及生长发育障碍不可逆转，成年后症状可减轻。早期诊断和治疗预后较好。但发生高渗性脱水可危及生命，5%～10%患者在幼儿期死于失水。

预防积极治疗原发病，对症处理并发症，对症状严重者争取早诊断早治疗，以防急性脱水引起电解质紊乱。本病重点在继发性NDI的预防，因其中相当部分属医源性，临床应须警惕。