[科普中国]-药物洗脱支架

药物洗脱支架也称之为药物释放支架，通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地释放至血管壁组织而发挥生物学效应。

摘要经皮冠状动脉腔内成形术和支架置入术后的再狭窄机制主要为血管局部对球囊损伤的过度愈合反应，包括早期血管弹性回缩，晚期血管负性重塑及新生内膜过度增生。支架取代单纯球囊扩张使冠心病介入治疗术后再狭窄由40%～50%降至20%～30%。近年来研制的DES，经过反复临床验证，不仅能有效抑制PCI术后血管壁的弹性回缩，而且显著抑制血管平滑肌细胞及新生内膜的过度增殖，从而显著降低了PCI术后再狭窄率，开创了PCI技术新的里程碑。尽管在某些方面还存在一定的争议，DES正逐步成为冠心病血运重建治疗与研究的主线。本文在此简述DES的研究进展。

药物洗脱支架简介在动物实验与临床前期试验的药物洗脱支架种类繁多，上市的DES只有雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架。CYPHER支架携带药物雷帕霉素，剂量为148μg/cm2，雷帕霉素释放周期为28天。雷帕霉素为天然大环内酯类抗生素，具有较强的抗细胞增殖与免疫抑制作用，主要作用于血管平滑肌有丝分裂的G1期，使细胞有丝分裂停止于静止期G0期[1]。TAXUS支架则是携带药物紫杉醇，剂量为1.0μg/mm2，缓慢释放。紫杉醇可作用于血管平滑肌细胞有丝分裂G2-M期，抑制血管平滑肌细胞增殖[2]。

DES的临床研究试验结果CYPHER支架的临床试验结果令人鼓舞：FIM试验入选45例患者，病变长度18mm，血管直径30～35mm，结果6个月时雷帕霉素支架组造影再狭窄率、靶病变再次血管重建率均为0，至2年时血管造影仍无再狭窄发生[3，4]。SIRIUS试验入选1100例患者，血管直径25～35mm，病变长度15～30mm，术后8个月冠状动脉造影显示再狭窄率雷帕霉素支架组为8.9%，对照组为36.3%。亚组分析显示，血管直径小的患者置入雷帕霉素支架后再狭窄率略高于直径大的患者，但仍明显低于对照组;糖尿病患者雷帕霉素支架组再狭窄率也明显低于对照组。NEWSIRIUS试验包括了更多比例的小血管和长病变患者，安置多个支架或重叠支架也较SIRIUS试验比例增加，同时增加了吸烟和急性冠脉综合征的比例，而最终雷帕霉素支架组的再狭窄发生率只有5.1%，9个月的心脏事件发生率为7.1%。TAXUS支架的临床试验亦取得显著效果：ASPECT试验入选177例血管直径25～35mm、病变长度15mm的患者，分为高剂量组、低剂量组和无涂层对照组。6个月再狭窄率三组分别为4%、12%、27%;TLR在高剂量组为33%，低剂量组为34%，对照组为34%，差异无显著性;但高剂量组3例发生亚急性血栓，可能与高剂量影响内皮细胞再生有关。TAXUSⅣ试验最新结果显示TAXUS组支架术后再狭窄率为7.9%，而对照组为26.6%，9个月的心脏事件发生率前者为8.5%，对照组为15%。无论CYPHER还是TAXUS支架，对于小血管和合并糖尿病的患者，DES的收益远大于靶血管口径较大和非糖尿病的患者。TAXUSⅣ试验中：合并糖尿病者应用TAXUS支架后显示其再狭窄率由对照组的34.5%降至6.4%；在小血管病变中其再狭窄率由对照组的38.5%降至10.2%。在NEWSIRIUS试验中应用CYPHER支架后其再狭窄率由对照组的56.4%降至10.8%；在小血管病变中其再狭窄率由对照组的49.4%降至7.7%[2]。TAXUSⅣ显示对于靶血管口径为3.5mm的病变，TAXUS支架的TLR与裸支架Express2已无明显统计学上的差异。

不良事件PatrickSerruys等道了186例使用DES和183例使用BMS的患者支架血栓的发生率分别为0和1.6%，随访10个月发现DES组复合不良事件发生率降低。Listro和Virmani等分别发现，置入大剂量紫杉醇洗脱支架后，其6个月和12个月再狭窄率分别为13%和62%，存在所谓的“后期追赶”现象。然而，TAXUS系列研究及FIM试验3年和SIRIUS试验2年随访结果表明DES无后期追赶现象[5]。DES优异的临床疗效及其安全性毋庸置疑，但其远期效果仍需进一步观察，尚无大规模循证医学结果证实DES对左主干病变、急性心肌梗死、钙化病变、内乳动脉或大隐静脉桥血管病变、完全闭塞病变、分叉病变、直径3.5mm的大血管病、BMS支架内再狭窄病变等具有显著优于BMS的临床疗效。一些相关的临床研究已完成或正在进行之中。Arampatzis等[6]道了31例使用DES的左主干病变患者，结果表明左主干病变使用DES安全有效，出院后事件率极低。正在进行中的ULTIMA试验将评价左主干病变使用DES的疗效。

病变陈纪林等[7]报道了241例置入308个TAXUS支架，其中弥漫性病变86处，分叉病变56处，慢性完全闭塞病变41处，支架内再狭窄33处，开口部病变24处，左主干病变7处以及小血管病变或其他病变35处，住院期间心脏事件发生率为1.2%，199例患者随访超过6个月，心脏事件发生率为4.5%，靶病变重建率为3.0%，与TAXUSⅠ～Ⅳ研究相比，该研究放宽病变的适应证后其再狭窄发生率仅轻度升高，提示对于复杂病变应用TAXUS仍是安全和有效的。陈纪林等[8]另一项临床研究表明CYPHER支架用于复杂病变仍是安全和有效的。Sousa[9]等道了25例ISR置入DES的结果，随访1年仅1例发生再狭窄，无死亡、支架血栓或再次血运重建。TAXUSⅢ道的28例ISR置入TAXUS支架的结果也显示再狭窄和不良事件发生率均较低。高焱莎等[10]道了49例再狭窄高危患者行Cypher和TAXUS药物洗脱支架置入术，平均随访7.3个月，无一例发生术后再狭窄或进行靶血管重建或靶病变重建，但有2例在PCI后5天和45天分别发生了亚急性支架内血栓形成。国内外一些临床研究表明CYPHER支架在急性心肌梗死急诊PCI中应用有较强的安全性和有效性[5，11，12]。方跃华等[13]研究表明高龄冠心病患者药物洗脱支架术安全有效。

安全性Omar等[14]的一项回顾性研究显示TAXUS支架与CYPHER支架无论在安全性还是疗效上差异均无显著性；然而，2005年3月ACC年会公布了REALITY试验的研究结果。该研究比较了CYPHER支架和紫杉醇洗脱支架这两种不同的药物洗脱支架的临床疗效，结果显示，CYPHER支架组和紫杉醇支架组8个月的MACE发生率分别为9.2%和10.6%，再狭窄发生率分别为9.6%和11.1%，但血栓形成发生率在CYPHER支架组仅为0.4%，明显低于紫杉醇支架组。在几乎所有DES的临床试验中，若将死亡+急性心肌梗死作为终点事件，而不是所使用的MACE，则DES与BMS比较差异均无显著性，也就是说使用的DES并不减少死亡和急性心肌梗死的发生率，其心脏事件发生率明显降低是由于靶病变重建率下降所致[15]。这一结果提示DES的支架结构可能需要进一步改进。DES价格昂贵，因此建议主要在再狭窄的高危人群应用，尤其小血管、弥漫性病变及糖尿病患者等。

2011年4月18日Chinadaily上发表了一篇题为：“Greedy doctors bleed patients dry”的报道。报道引用了北京大学人民医院的心脏中心主任Hu Dayi的说法，声称中国很多心脏病患者体内会有5到6个支架，甚至有的会有13个。其实这些患者并不需要这么多，或者说根本不需要支架。安装支架的患者数量从2008年的18万人发展到2010年的30万人。安装支架的患者中96%的安装了药物洗脱支架，与金属支架相比，金属支架更便宜、更有效。美国20%到30%的冠心病患者会选用金属支架。造成这种现状的原因之一是有些医生出于自身利益的考虑，给患者实施支架手术，从中获取暴利。另一个原因是我国患者对支架的了解甚少也造成某些贪婪的医生有机可乘。

重要突破总之，DES是介入心脏病学的一项重要突破，但在DES研究领域中还有许多问题有待解答，我们期待更大规模的临床试验早日结束。相信会有更多种类的DES在临床上应用，DES必将成为介入心脏病学的一个重大飞跃。药物支架有雷帕霉素、紫杉醇，还有一个三氧化二砷药物支架。而强生公司的CYPHER因为涂层不可降解，远期的不良反应严重，已经退出市场。