[科普中国]-胰腺神经内分泌肿瘤-

概述

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrineneoplasm，pNENs)，原称为胰岛细胞瘤，约占原发性胰腺肿瘤的3%。依据激素的分泌状态和患者的临床表现，分为功能性pNENs和无功能性pNENs。多为散发，男女发病率无明显差别，发病高峰为 40 ~ 69岁。pNENs临床表现多样，诊疗措施较复杂且周期较长，建议在多学科协作模式下进行，并贯穿患者诊治的全部过程。根据患者的基础健康状况、激素分泌相关临床症状、肿瘤分期、分级等信息，以循证医学为基础，个体化地应用多学科及多种治疗手段，以使患者获得最佳的治疗效果。

病因胰腺神经内分泌肿瘤的病因尚不明确。发病机制尚未完全明确，可能与某些等基因的突变相关。少部分pNENs是遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现之一，如I型多发性内分泌腺瘤病 (MEN-1)、VHL综合征、结节性硬化病、I型神经纤维瘤病等，这类患者一般较年轻，家族成员或本人有神经内分泌肿瘤的病史。

临床表现pNENs根据是否伴随相应的内分泌症状可分为功能性和无功能性两类，无功能性的约占75-85%。

1. 功能性****pNENs常因分泌过多的内分泌激素而产生相关的临床症状，典型表现为类癌综合征、Cushing综合征、胃泌素综合征等。

1.1胰岛素瘤

由于胰岛素的大量分泌，可导致顽固性低血糖（反复性空腹低血糖），引起神经糖肽症状与交感肾上腺症状，如心悸、大汗。

1.2胃泌素瘤

首发症状包括严重的消化性溃疡和 (或) 原因不明的腹泻，也称卓-艾综合征。

1.3胰高血糖素瘤

较少见，临床表现多样，除糖尿病外，最具特征性的表现为松解坏死型游走性红斑，多见于受摩擦部位，呈周期性发作。其中皮炎、糖尿病、腹泻、深静脉血栓等被称为 4D 综合征。

1.4血管活性肠肽瘤

较为罕见，其特征性的临床表现为血管活性肠肽 (VIP)导致的大量分泌性腹泻 (又称胰霍乱)，以及伴发的低血钾与胃酸缺乏。

1.5生长抑素瘤

缺乏特异性的症状，可表现为糖尿病、胆结石、脂肪泻、贫血等。常在腹部手术时偶然发现。

2. 无功能性****pNENs多表现为肿块局部压迫或肿瘤转移等导致的非特异性症状，如腹部肿块、腹痛、腹胀、腹部不适、黄疸、消瘦等。

检查1. 血清学检查

1.1常用的肿瘤标记物有嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）、多肽及胰腺抑素，其中CgA对于pNENs的诊断具有一定价值，其异常升高提示有pNENs的可能，出现转移时则升高明显。

1.2 常用的血清激素有胰岛素瘤和胃泌素瘤，及罕见的胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等，依据激素分泌的相关症状和，可判断功能性pNENs的功能状态。

1.3 生化检查由于大部分胰腺神经内分泌肿瘤具有内分泌功能，因而可通过检测血、尿中的激素及其代谢产物进行初步筛查，最常用的是尿中5-羟基吲哚乙酸，其他有5-HT及5-HTP等。

2. 影像学检查

2.1 增强CT和MRI：对pNENs有重要的诊断价值，表现为动脉相早期强化的富血供病灶，敏感度相似，均为75%～85%。

2.2 超声内镜：对于最大径20

>20

4. 分期

推荐采用2010 年第 7 版美国癌症联合会（AJCC）和/或2012 年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南的 TNM分期方法进行分期。

鉴别诊断胰腺神经内分泌肿瘤应与胰腺癌、胰腺其他类型肿瘤、自身免疫性胰腺炎、急性胰腺炎、原发内分泌疾病等病进行鉴别。

治疗1. 手术治疗：手术是pNENs的主要治疗手段，也是目前唯一可能治愈pNENs的方法，手术目的是争取R0切除。

1.1 局部可切除pNENs的手术治疗：

1.1.1对于可切除的局部复发病灶、孤立的远处转移灶或初始不可切除的pNENs，经综合治疗转化为可切除的病灶后，若患者身体状况允许，考虑手术切除。

1.1.2 偶然发现的最大径≤2 cm的无功能性pNENs，是否需手术切除尚有争议。应根据肿瘤的位置、手术创伤的程度、患者年龄、身体状况和患者获益，衡量利弊做出选择。

1.1.3 胰岛素瘤和最大径≤2 cm的无功能性pNENs，可考虑行肿瘤摘除术或局部切除术。

1.1.4 最大径>2 cm或有恶性倾向的pNENs，无论是否有功能，均建议手术切除，必要时还可切除相邻器官，并清扫区域淋巴结。

1.1.5 胰头部的pNENs建议行胰十二指肠切除术，亦可根据病灶大小、局部浸润范围等行保留器官的各种胰头切除术；胰体尾部的pNENs应行远端胰腺切除术，可保留或联合脾切除；位于胰体的肿瘤可行节段性胰腺切除术。

1.2 局部进展期和转移性pNENs的手术治疗

减瘤术或姑息性原发灶切除不能延长患者的生存时间，但在某些严重急症或缓解症状情况下可考虑施行。

1.3 家族性神经内分泌肿瘤综合征患者的手术治疗

胰腺内常存在多个病灶，术前需仔细判断手术时机及手术方式。术中需结合超声检查，尽可能发现所有病灶。推荐施行远端胰腺切除+胰头部的病灶剜除术，以尽量保留一部分胰腺功能。

1.4 胆囊切除术

进展期pNENs患者手术后，若需要长期接受长效生长抑素治疗，建议在手术同时切除胆囊，以减少患胆汁淤积和胆囊炎的风险，尤其是原来已经合并胆囊结石的患者。

2. 晚期pNENs的手术治疗

2.1 肝脏是pNENs最容易远处转移的部位，如果手术能切除绝大部分转移灶（>90%的病灶），可考虑原发灶和肝转移灶同期或分期切除。

2.2 射频消融、动脉栓塞化疗、选择性内放射治疗等局部治疗手段可用于控制肝转移灶，有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，从而改善患者生活质量。

2.3 肝移植：肝移植是治疗pNENs肝转移的手段之一，但指征需严格掌握。

2. 药物治疗

2.1 生长抑素类药物：生长抑素类药物治疗pNENs的客观有效率不足10%，但疾病控制率可达50%～60%。生长抑素类药物可用于进展缓慢的pNENs（G1级和G2级）和生长抑素受体阳性的胰腺神经内分泌癌（G3级）的治疗，且不良反应较小。

2.2分子靶向药物：舒尼替尼和依维莫司对晚期和转移性pNENs具有较好的疗效及耐受性。舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂；依维莫司是口服的mTOR抑制剂，两药均可延长pNENs患者的无肿瘤进展生存期。

2.3 化疗：链脲霉素联合氟尿嘧啶和（或）表柔比星治疗晚期或转移性中低分化pNENs的客观有效率为35%～40%。替莫唑胺单药或联合卡培他滨对转移性pNENs也有一定疗效。氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案也可以作为pNENs二线治疗的选择。

3. 辅助治疗

3.1 不常规推荐对根治术后的G1级和G2级患者常规给予长效生长抑素、化疗或分子靶向药物等辅助性药物治疗；

3.2 对有肿瘤复发高危因素的患者，如淋巴结转移、血管内癌栓、切缘阳性，可考虑进行辅助治疗。

3.3 对根治术后病理报告为G3级的患者，可按照导管腺癌的治疗原则给予全身辅助治疗和（或）局部治疗。

3.4 对初始合并转移的pNENs，转移灶和原发灶均获得R0切除时，因复发率高，建议给予辅助治疗预防复发。

3.5 采用何种治疗方法或药物，目前尚无成熟方案。

随访所有pNENs均有恶性潜能，应进行长期随访。随访内容至少应包括血清CgA和NSE；影像学检查包括CT或MRI检查，对于表达生长抑素受体的pNENs患者，也可联合生长抑素显像进行随访。

本词条内容贡献者为:

周志伟 - 主任医师教授 - 中山大学肿瘤防治中心胃胰科王玮 - 博士 - 中山大学肿瘤防治中心胃胰科