[科普中国]-细胞力学感受器

细胞要对力的作用做出响应，必须表达特异的力学传感器（mechano-biosensor)，感受力学信号并将它转换成生物化学信号。研究细胞力学信号的感受和响应机制，阐明力学因素如何产生生物学效应而导致细胞形态和功能变化，也正是细胞力学生物学研究的主要内容和目的。以研究较多血管内皮细胞为例，细胞有许多特异的力学传感器，具有感受切应力的功能，包括离子通道、整联蛋白（integrin）、受体酪氨酸激酶（receptor Tyr kinase）、原始纤毛（primary cilia）、G蛋白异源三聚体（heterotrimeric G protein）、血小板/内皮细胞黏附分子1（plateet/endothelial cell-adhesion molecule，PECAM1)和血管内皮钙黏着蛋白（vascular endothelial(VE)-cadherin等。

1．细胞骨架细胞骨架（cytoskeleton）在血管内皮细胞对切应力的响应中起重要作用。微管（microtubule）、肌动蛋白（actin）和中间纤维（intermediate filament）与细胞的不同区域有物理连接，可将力从其受力的顶端结构域传到侧端或基底端的结构域。然而，确认细胞骨架本身就是一种流体切应力直接的力学传感器尚缺少更多的证据。对细胞骨架肌动蛋白（actin）、微管蛋白（tubulin）和波形蛋白（vimentin）进行三重染色结果表明，静止状态下，血管内皮细胞和细胞骨架纤维呈随机定向排列。当具有明确方向的切应力持续作用于内皮细胞，细胞骨架纤维经过重建变得有序，与流体切应力的方向一致，细胞的排列也与流体切应力的方向一致（如图所示）。持续的切应力对细胞骨架纤维和细胞排列的影响伴随着应力纤维（stress fiber）变厚和细胞力学刚性增加。然而，这种细胞骨架有序重建在扰动流作用中未见到。在扰动流作用下细胞骨架纤维和细胞排列均表现出与静止状态下类似的随机定向排列。

细胞骨架三重染色，肌动蛋白用异硫氰酸荧光共轭鬼笔环肽染色（伪蓝色），微管用单克隆抗β-微管蛋白（绿色），中间纤维用多克隆抗波形蛋白（红色）。A. 静态对照；B. 12 dyn/cm层流切应力加载24 h，箭头示流体方向（引自：Chien, 2007 ）。

2．黏附受体一种由PECAM1、VE-钙黏着蛋白、受体酪氨酸激酶和血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2 （VEGFR2，亦称FLK1或KDR）组成的蛋白质复合物能够介导对血流的多种响应，进一步验证了力能够传导到细胞中的侧端结构。

3. 离子通道细胞膜上两种主要的钙离子通道是应力敏感型钙离子通道和L型电压依赖性钙离子通道。应力敏感型离子通道可被流体切应力直接激活，从而引起胞外钙离子内流，迅速增加胞内的钙离子浓度。细胞内钙离子浓度的峰值大小以及对切应力响应的细胞数与流体切应力的大小与刺激频率有关。L型电压依赖性钙离子通道由流体流动造成的流动电势直接激活。

4．细胞腔面膜蛋白位于细胞腔面的膜成分直接感受切应力介导流体响应。血流诱导细胞膜的流动性增加，但只限于细胞的上侧。流体切应力和细胞膜的流动性都能激活G蛋白异源三聚体。脂质双分子层上的力学敏感离子通道已得到了广泛的研究，它们也可被牵拉力控制。在流体切应力作用下膜流动性或牵张力的改变会通过离子通道激活信号通路。除此之外，细胞腔面的多糖—蛋白复合物也参与了力学信号传导。

5．原始纤毛许多类型的细胞都具有一种顶端原始纤毛，由长几微米的微管蛋白棒构成。原始纤毛在肾上皮细胞可感受低水平的应力。骨细胞和成骨细胞也具有原始纤毛。血管内皮细胞是否存在原始纤毛尚有争议。在动脉极少看到原始纤毛。在培养的内皮细胞可见到原始纤毛，但在流体切应力作用下就很快分解。然而，最近的研究发现，在体内血管易患动脉粥样硬化的区域，有一些内皮细胞存在原始纤毛，提示原始纤毛能够感知动脉的这些区域存在低切应力。而骨细胞已确认具有原始纤毛，而且有证据表明，骨细胞和成骨细胞通过原始纤毛感受液体流动。

骨细胞与其他细胞一样能通过各种力学感受器和信号机制对机械力作出响应。骨组织的主要细胞成分包括骨细胞（osteocyte）、成骨细胞（osteoblast）和破骨细胞（osteoclast）等。骨细胞存在于骨基质内，其余细胞均位于骨组织表面。骨细胞位于骨陷窝（bone lacuna），在骨单位（osteon）内围绕哈佛管（Haversian canal）排列。骨细胞是骨组织中数量最多的细胞，它有许多突起，深入矿化基质的骨小管（canaliculus）内，突起长约15 mm，能穿过骨小管与相邻细胞的突起相接触。每个骨细胞与多个细胞相连，最多可达12个，2个相接触的突起构成缝隙连接，信号分子可以通过缝隙连接在细胞间传递（如图所示）。所有的骨细胞与骨内、外膜上的成骨细胞通过缝隙连接构成复杂的网状结构，局部的物理和化学信号能迅速传递到整个骨组织。

骨细胞被认为是骨组织中的主要力学感受器。骨细胞及其突起位于充满液体的骨陷窝和骨小管网络中，对组织液的静水压和流动产生的切应力极为敏感。有研究认为，骨的力学载荷导致的压力梯度引起骨质内组织液流动，其中扰动流对骨细胞产生的切应力在0.8～3 Pa之间，而产生的静水压大约是血管系的40倍。正常生理的力学载荷导致人或动物活体整骨的应变范围在0.04～0.3%，但一般很少超过0.1%，这一水平的应变不能刺激骨细胞。也就是说，骨细胞不直接对骨组织的机械应变做出响应，而是对由载荷引起的骨组织内的液体流动间接做出响应。此外，在骨髓腔和骨髓间隙中的骨髓源性的骨原细胞（osteoprogenitor cell）也承受组织液流动切应力和静水压，而在间充质软组织，如血管中潜在的骨原细胞则承受力学牵张力（如图所示）。

骨细胞和骨原细胞解剖位置及所承受力学载荷示意图

左侧图示骨的分级结构及骨细胞在骨组织中的结构；右侧图示在骨和其他间充质组织（右下角）中的骨原细胞所承受的力学载荷（引自：Chen，2010）。

参考资料：[1] 姜宗来，樊瑜波. 生物力学-从基础到前沿. 第1版，北京:科学出版社，2010

[2] Chien S. Mechanotransduction and endothelial cell homoestasis: the wisdom of the cell. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 292:1209-1224.

[3] Chen JH, Liu C, You L, Simmons CA. Boning up on Wolff’s law: mechanical regulation of the cell that make and maintain bone. J Biomech, 2010, 43:108-118.

本词条内容贡献者为:

姜宗来 - 教授 - 上海交通大学生命科学与技术学院