[科普中国]-人工肝

人工肝脏简称为人工肝，英文名称 Artificial extracorporeal liver support，它作为独立于其人工器官而存在的历史并不长。人工肝的研究始于20世纪50年代，1956年Sorrentino证明了新鲜肝组织匀浆能代谢酮体，巴比妥和氨，首次提出了"人工肝脏"的概念。

人工肝简介人工肝脏是借助体外机械，化学或生物性装置，暂时或部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝脏功能不全或相关疾病.人工肝与一般内科药物治疗的最大区别在于，前者主要通过"功能替代"治病，后者主要通过"功能加强"治病.因此，在临床应用此项新技术时要特别注意适应症的鉴别，每种疗法各有利弊，要因人因病选用.人工肝目前尚无统一分类，传统上按照人工肝组成及性质分为非生物型人工肝，生物型人工肝及组合型生物人工肝.20世纪50年代，多数的研究者认为引起肝昏迷的主要原因是毒性物质在体内的异常蓄积，而且这些毒素多数是可透析的小分子物质（小于500道尔顿），因此早期人工肝装置的设计以提供小分子毒物血液净化的功能为主.

如果把人工肝再粗分一下.可以理解为机械性或物理性和生物性，机械性主要机理是通过物理手段利用特有的生物膜和化学物质的吸附作用，将患者体内的对人体有害物质清除，并补充体内所需的物质，而生物性人工肝是通过体外的生物反应器，利用人源性或动物源性肝细胞代替体内不能发挥生物功能的肝脏而发挥代偿功能，从这一点讲，生物性人工肝更符合"人工肝"这一名称.但由于生物性人工肝问题多多，远没有达到临床的需要，所以目前人工肝的治疗仍是物理性为主.

人工肝技术血液灌流的确切含义是血液吸附，即溶解在血液的物质被吸附到具有丰富表面积的固态物质上藉以从血液中清除毒物。血液灌流设备主要由血液灌注机，附件（动脉和静脉管路等）及血液灌流器组成。

常用的灌流器有两种：一类是活性炭，一类是合成树脂。活性炭主要由椰子壳为原料制成，其他还有石油，木材，聚乙烯醇，骨骼，糖类等。活性炭与血液直接接触会引起血液有形成分如红细胞，白细胞及血小板的破坏，同时有炭微粒脱落引起的脏器血管微栓塞的危险。1970年加拿大学者张明瑞应用白蛋白火棉胶半透膜包裹活性炭制成的微胶囊进行血液灌流，既提高了活性炭的血液相容性，又有效地防止了炭颗粒脱落。活性炭能有效吸附分子量为5000道尔顿以内的中小分子水溶性物质，如硫醇，r-氨基丁酸和游离脂肪酸，但不能有效的吸附血氨，对与白蛋白结合的毒素吸附能力也很差。吸附树脂是网状结构的高分子聚合物，包括中性，阴阳离子交换树脂。临床上应用较多的是吸附树脂，其吸附能力略逊于活性炭，但对各种亲脂性及带有疏水基团的物质如胆汁酸，胆红素，游离脂肪酸及酰胺等吸附率较大。吸附树脂对内毒素和细胞因子有较好清除的作用，其有选择性的内毒素结合作用，可使患者的中毒症状显著改善。

目前，血液灌流作为人工肝的方法之一主要用于重型肝炎肝昏迷，重型肝炎伴有败血症，胆汁瘀积及瘙痒等.血液灌流技术的缺点是不能有效的吸附小分子毒物，活性炭对与白蛋白结合的毒素吸附能力也很差。由于使用非特异性的吸附剂，所以除了毒性物质被清除外，也清除一些肝细胞生长因子和激素.如果吸附剂的生物相容性差，还可能激活补体系统而引起系统炎性反应。

血浆置换血浆置换为一种常用的人工肝技术。经典的方法是将患者的血液抽出来，分离血浆和细胞成分，弃去血浆，而把细胞成分以及所补充白蛋白，血浆及平衡液等回输体内，以达到清除致病介质的治疗目的。现代技术不但可以分离全血浆，尚可分离出某一类或某一种血浆成分从而能够选择性或特异性地清除致病介质，进一步提高了疗效，减少并发症。早期常用的血浆分离方法是封闭的离心式血浆分离器，20世纪70年代末出现了膜式血浆分离装置，全血通过膜直接滤出血浆，使血浆置换在技术上更加简化和实用。目前多采用膜式分离法进行治疗，膜式血浆分离器是用高分子聚合物制成的空心纤维型或平板型滤器，该孔可准许血浆滤过，但能阻挡所有的细胞成分。

血浆置换的缺点是潜在的感染（目前检测手段未能发现的致病原，HⅣ等），过敏，枸橼酸盐中毒等。血浆置换治疗后，血中降低的致病介质的浓度还可以重新升高，其原因有两个：一是由于病因并未去除，机体将不断地生成该介质，并且还可能因其浓度偏低而刺激机体生成加速；二是致病介质在体液中可能重新分布。血浆置换是目前较为成熟的肝脏替代疗法。尽管各种生物型和非生物型人工肝技术快速发展，但血浆置换仍是目前肝衰竭患者的主要和基本人工肝治疗方法.对大多数疾病而言，该疗法并不影响基本病理过程,仍不属于病因性治疗，因此在进行治疗的同时，针对病因的处理不能忽视.

连续性血液净化技术随着人们对急性肾功能衰竭的病理生理及发病机制研究的不断深入和血液净化技术的逐步革新，研究者发现传统的间歇性血液透析技术有其不可避免的缺陷。它在迅速清除溶质水分的过程中会引起血液动力学不稳定，并可能加重肾损害。延长急性肾功能衰竭恢复的时间。1977年Kramer等率先提出连续性动静脉血液滤过概念，很大程度上克服了间歇性血液透析的缺点，从而标志一个新的血液净化技术———连续性肾替代治疗的诞生.

研究现状近年来，此项技术在国内外得到蓬勃发展，临床应用范围日益扩大，已经从最初的提高危重急性肾功能衰竭的疗效，扩展到各种临床上常见危重病例的急救治疗，如急性肝衰竭，肝肾综合征，全身炎性反应综合征，多器官功能障碍综合征等都有成功应用的报道。临床治疗重症患者，尤其是血液动力学不稳定和严重高分解代谢的患者，通常首选此项治疗。它可控制水、电解质和酸碱平衡，维持内稳态，并保证输入大量液体的需要，以摄入足量的蛋白质和热能。

但随着此项技术应用范围的扩大，有人对其"血液净化"能力提出了质疑：首先关于TNF清除效果尚待进一步研究，因为具有活性的TNF多以三聚体的形式存在，而单体则多与分子量为27～33KD的可溶性受体结合，大于膜的截留量，限制了TNF的清除。其次，由于细胞因子间的相互作用，电荷，膜亲水和疏水位点的影响，以及与蛋白质相结合的特性和细胞受体的作用，尤其是细胞因子通过滤膜的对流和吸附转运过程千变万化，影响了高通透性滤器对细胞因子的清除能力，难以达到临床满意的清除疗效。

分子吸附再循环系统近来用于临床的分子吸附再循环系统（MARS），由白蛋白再循环系统、活性炭、树脂和透析等方法组成，能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素，同时对水电解质和酸碱失衡有较好调节作用。分子吸附再循环系统包括三个循环：血液循环、白蛋白循环和透析循环.

MARS的优点在于中间蛋白，血浆不与活性炭及阴离子树脂接触，不会发生凝血因子和蛋白质的吸附和破坏，不会丢失肝细胞生长因子及其他营养成分，具有血液动力学的稳定，持续去除中小分子毒素及纠正电解质紊乱的优点。MARS人工肝主要用于改善重型肝炎肝性脑病的脑功能，改善血液动力学及肝脏的合成功能，对于肝肾综合征有较好的治疗效果。

生物型或组合生物型人工肝这是将同种或异种动物的器官，组织和细胞等与特殊材料和装置结合，构成的人工肝支持系统。

生物型人工肝包括以往的离体肝灌流，人—哺乳类动物交叉灌流，初期体外生物反应器（内含肝组织匀浆，新鲜肝脏切片，肝酶或人工培养的肝细胞等）。

研究历史早期的生物型人工肝装置因疗效不肯定，副反应大及操作复杂等被逐渐放弃。

20世纪80年代后期，生物型人工肝一般专指人工培养的肝细胞为基础构件的体外生物反应系统。它不仅具有肝脏的特异性解毒功能，而且具有更高的效能，如参与能量代谢，具有生物合成转化功能，分泌促肝细胞生长活性物质等。因为肝衰竭患者血浆中毒性物质对体外的肝细胞有损害，因此目前的生物人工肝一般先用活性炭吸附或血浆置换去除患者血浆中的部分毒性物质，再与反应器中的肝细胞进行物质交换。这种把非生物型与生物型人工肝结合的装置即所谓组合型生物人工肝。动物和初步临床研究提示，这类人工肝装置对暴发性肝衰竭有一定疗效。

国内现状目前，国内已有生物型人工肝支持仪获国家药品监督管理局批准，可用于临床的治疗。该仪器由生物培养装置和混合血浆池构成，形成血浆分离、血浆吸附、血浆置换等功能的混合型人工肝支持系统，具有自动化程度高，操作简单，安全可靠的特点。其治疗重型肝炎的临床结果显示，显效率为36.7%，有效率为46.7%，总有效率为83.3%。国外的生物型人工肝治疗仪除个别由人C3A细胞（人肝脏成纤维细胞癌等）组成外，其余多以猪肝细胞为生物部分。目前这些生物人工肝正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验，尚未获得FDA批准。

生物人工肝的缺点一是使用体外培养的异种/异源肝细胞以及肿瘤细胞可能引起的异体排斥反应，并可能有潜在的人畜共患疾病及致癌的危险。二是体外培养细胞替代自然肝脏的能力有限，而且受肝细胞培养技术，大规模生产，保存和运输的生物材料限制，使生物人工肝的临床推广受到一定限制。