乳腺癌中最难啃的硬骨头，“中国方案”打算这样治疗它

近日，一项被誉为三阴性乳腺癌治疗的"中国方案"刊发于全球肿瘤学顶尖杂志。三阴性乳腺癌有何特殊？迄今取得了哪些成果？

撰文/赖天莹（医疗健康组）

编辑/冯晓红 新媒体编辑/陈炫之

采访专家：

张京雪（北京市和平里医院乳腺外科主任）

近日，一项被誉为三阴性乳腺癌治疗的"中国方案"，在全球肿瘤学顶尖杂志《Journal of Clinical Oncology》发表。据悉，该成果有望写入治疗指南，成为全球三阴性乳腺癌治疗的标准方案。

▲被誉为三阴性乳腺癌治疗的"中国方案"，在全球肿瘤学顶尖杂志《Journal of Clinical Oncology》发表（图片来自央广网）

随后，美国食品和药物管理局（FDA）也宣布了一个关于三阴性乳腺癌的消息。消息称，FDA已批准了抗癌生物制药公司Immunomedics, Inc.的抗体偶联药物Trodelvy上市，用于治疗转移性三阴性乳腺癌成人患者。

（图片来源：Immunomedics官网截图）

可见，三阴性乳腺癌近期研究成果斐然，给患者带来希望。长期以来，三阴乳性腺癌一直就被视为乳腺癌中最难啃的硬骨头。在乳腺癌已经逐步"可防可治"的大趋势下，三阴性乳腺癌仍是无数医学家、药学家奋力攻坚的目标，众多知名药企也投入相关药物的研发中。这个病到底是何方"妖孽"？它有多阴险？

▎三阴性乳腺癌击倒抗癌英雄

"摔倒的人肯定知道，大地既坚硬，又布满尘土，而且会在人身上造成许多伤口和淤青，但从另一个角度来说，大地却也孕育美丽的花朵和宝石。"这是抗癌英雄闫宏微故事里的一段话。她不久前因三阴性乳腺癌而早逝。

闫宏微是上海工程技术大学的青年教师，2004年，她从山西考到南京的大学，2011年博士毕业后于上海任教。之后她和丈夫一起贷款买房，结婚，生子，一开始一切都很美好，可不知从什么时候开始，命运给他们开了一个玩笑，病魔从天而降。

闫宏微被诊断为晚期三阴性乳腺癌。自此，闫宏微走向了艰苦卓绝的化疗之路，一年52个星期，其中36周的时间里，她都要在化疗室里忍受难捱的疼痛，为了治病，她赴美国治疗、去香港购买未上市的靶向药，尝试了几乎所有办法。不幸的是，终究未能战胜病魔，抗癌一年最终于2019年3月18日离世。新闻纪录片《人间世》曾记录她的抗癌故事，她的离世让人们见识了三阴性乳腺癌的凶险。

▲抗癌英雄闫宏微（图片来源：新闻纪录片《人间世》截图）

▎统计数据告诉你乳腺癌到底有多厉害

世界卫生组织和美国国立卫生研究院官网数据显示，在全球范围内，癌症已经成为人类的首要"致命杀手"。其中，乳腺癌是除肺癌以外发病率最高的癌症类型。我们熟知的一些女性，比如87版《红楼梦》林黛玉的扮演者陈晓旭，歌手姚贝娜、阿桑都是被乳腺癌夺去了生命。

而对于女性而言，乳腺癌则常年盘踞首位。据世界卫生组织国际癌症研究中心统计，2008年全球女性乳腺癌新发病例高达138万，占全部女性恶性肿瘤发病人数的22.9%，且近年来其发病率持续以较快增速升高。另外，经流行病学调查显示，乳腺癌国内发病率约为16万人/年，死亡率约为12万人/年。

记者在采访北京市和平里医院乳腺外科张京雪主任时了解到，当前，乳腺癌已逐渐成为一种可防可治的"慢性病"，但在乳腺癌这个"大家族"中，三阴性乳腺癌特殊亚型，大约占全部类型乳腺癌的15%，它"段位"很高，而且"臭名昭著"。

▎三个指标都是阴性，无治疗靶点

据乳腺外科专家表示，女性乳房内部主要为15-20个腺体（乳腺）小叶和脂肪组织，腺体呈辐射状排列，其输乳管朝向，开口于乳头。

乳腺是的附属腺，由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成。受神经和激素的作用，有明显的年龄和功能变化。妊娠女性的乳腺能够在催乳素的作用下分泌乳汁，从而为婴儿提供食物。

▲乳腺（图片来自网络）

乳腺癌的发生与环境、生活方式密切相关。青春期女性罕见，在育龄期也不常见，但到了45岁左右，发病率随着年龄的增长迅速增高。全球约70%的乳腺癌发生在45岁以上的女性身上，我国45岁以上女性乳腺癌患者占比也与之近似，占所有病例的69.75%。

以往，在判断乳腺癌的严重程度上，医学界没有很好的检测手段，只能通过"TNM"分期，来粗略评估。其中，T代表肿瘤的大小；N代表区域淋巴结（指腋窝、锁骨上下区域、胸骨旁）；M代表是否有远处转移。依据这种方法，非常粗略地将乳腺癌划分为"早期、中期、晚期"。

后来，科学家发现乳腺癌有不同的生物学行为和病理特征。患者在做完手术或者穿刺后，进行免疫组织化学检测，根据其中某些指标的反应来判断是哪种类型的乳腺癌。比如：雌激素受体、孕激素受体为阳性，称为激素受体阳性型乳腺癌；人类表皮生长因子受体-2（Her 2）指标阳性的，其对靶向药物敏感,称为靶向阳性型乳腺癌。

若雌激素受体、孕激素受体、Her 2这三个指标都是阴性，那么这种类型的乳腺癌就称为三阴性乳腺癌，它的英文名字为TNBC。由于拥有这几个指标的患者对Her2靶向药物、内分泌药物治疗都无效，所以也称为无靶点类型。

张主任表示，目前临床上多通过乳腺钼靶摄片、活组织病理检查、受体及基因测定等技术来诊断这个病。其症状与其他类型乳腺癌相似，多表现为乳腺中出现肿块或包块、乳腺疼痛或发红、乳头内陷或者出现溢液。

这个病恶性程度高、侵袭性强、极易发生转移。有研究表明，三阴性乳腺癌患者的脏器转移率高于非三阴性乳腺癌患者，且肺部和脑部的转移率也较非三阴性乳腺癌患者高。而且容易复发，是乳腺癌治疗界的"老大难"问题，预后很差。

相关专家指出，它的癌细胞增殖指数比较高，最容易在手术治疗以后的三年内出问题，也正因为如此，它才"臭名昭著"。

▎科学家们仍在探索"治疗利器"

上文提到，三阴性乳腺癌是没有靶点的，所以，乳腺外科专家表示，它对内分泌治疗及分子靶向治疗不敏感，不像其他类型的乳腺癌一样可以有很多种治疗方案。例如，靶向阳性的患者，可以用靶向药物（双靶或者单靶）治疗一年；再如，内分泌阳性的患者，可以进行5-10年的内分泌治疗。

三阴性乳腺癌唯一的全身治疗方式就是化疗。"对于乳腺癌，通常采取综合性疗法，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、内分泌治疗等。而三阴性乳腺癌，它的检查结果雌激素受体、孕激素受体、HER-2都是阴性，这样对于手术后续的治疗，就只有化疗一种方式了，即使到了晚期，也仅仅是除了化疗还是化疗。"张主任强调。

还有专家表示，国际上对于三阴性乳腺癌的治疗特别谨慎。除了很特殊的三阴性以外，基本上只要肿块大于5毫米以上，即使没有淋巴结转移，也常常都要接受化疗。

（图片来自网络）

早期三阴性乳腺癌患者接受手术治疗后，多需进行以蒽环类和紫杉醇类药物为基础的辅助化疗。在治疗过程中，标准的辅助化疗方案经过多种临床试验验证了其有效性。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017版）》提示，三阴性乳腺癌优选化疗方案是含紫衫和蒽环的剂量密度方案；复发转移的晚期三阴性乳腺癌，指南称可选择吉西他滨加卡铂或顺铂这两种药。

然而，由于三阴性乳腺癌复杂的异质性，接受此类传统化疗方案的患者5年生存率仍然长期徘徊在80%左右。为了攻克这个乳腺癌治疗界的"老大难"，专家们展开了各种尝试和探索。

2017年的美国临床肿瘤学会上，宾州大学阿博拉姆逊癌症中心的一项研究结果表明，一种名为奥拉帕尼的靶向药（针对已经明确的致癌位点的药），在治疗基因位点突变乳腺癌上，有较好的效果，能更好地改善这类患者的生存率。天津医科大学肿瘤医院张瑾教授也表示："这一药物有希望成为三阴性乳腺癌新的治疗手段。"

目前，奥拉帕尼已在中国上市，但获批适应证是卵巢癌。张瑾教授说："奥拉帕尼针对基因位点突变的三阴性乳腺癌的Ⅲ期多中心试验已在国内开展，目前将奥拉帕尼用于晚期三阴性乳腺癌一线治疗，即复发或转移三阴性乳腺癌；对于三阴性乳腺癌术后辅助治疗，是否能够联合奥拉帕尼，延长生存率，也在临床研究中。"

▲奥拉帕尼适用于基因位点突变的三阴性乳腺癌患者（图片来自网络）

2018年的美国临床肿瘤学会上，德国的一项研究显示，在原发性三阴性乳腺癌新辅助治疗中增加Durvalumab（一种免疫抑制剂），可以缓解患者出现的相关症状。Durvalumab在膀胱癌和肺癌中显示出较好疗效。这项研究是探索在紫衫-蒽环化疗方案基础上联合Durvalumab的新辅助治疗，研究共入组了174例患者。结果显示，增加Durvalumab后患者耐受性（人体对药物反应性降低的一种状态）良好。研究者认为，加入Durvalumab的新辅助治疗可能会带来益处，具体效果如何还需进一步研究。

据了解，多家药商也在开展Durvalumab药物的研究，计划招募三阴性乳腺癌肿瘤患者，希望此药物治疗能获得较大收益。

2019年3月8日，FDA批准了全球首款用于三阴性乳腺癌免疫治疗的药物——阿特珠单抗。研究者将阿特珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇联合，用于治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。此次该组合疗法的获批，为三阴性乳腺癌治疗的后期研究提供了福音。

▲FDA加速批准了全球首个用于三阴性乳腺癌免疫治疗的药物（图片来自CNN）

张主任表示，靶向治疗和免疫抑制剂研究值得赞赏，但均在探索过程中，还没有应用于临床，但可以相信的是，科研的探索将为三阴性乳腺癌患者的最终治愈提供源源不断的动力。

▎"中国方案"和美国新药能否带来福音？

三阴性乳腺癌治疗的"中国方案"，是由复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授领衔完成。研究者们历时了八年努力，才研究出了这项成果。

邵志敏教授表示，对于早期三阴性乳腺癌患者，术后以蒽环类和紫杉醇类药物为基础的辅助化疗，是其标准的治疗方案。但患者5年生存率仍徘徊在80%左右，已成为生存率的一个"瓶颈"。据统计，其他类型的乳腺癌患者5年生存率为83.2%，相比之下三阴性乳腺癌患者的生存率确实不太乐观。

邵志敏教授认为，在临床药物蒽环类和紫杉醇类的基础上联合卡培他滨辅助化疗的方案，可能让三阴性乳腺癌患者获得明显的疗效，于是从2012年始，组织开起了一项全国多中心的临床试验。

▲第一作者李俊杰教授（左）与通讯作者邵志敏教授（右）（图片来自科学界）

8年以来，邵志敏教授团队在全国35家中心共成功入组并接受治疗的患者有585例。患者被随机分为2组，其中，试验组297例患者使用了传统方法联合卡培他滨的治疗方案，对照组为传统化疗方案。

张主任表示，据她了解，治疗三阴性乳腺癌的"中国方案"使患者五年生存率从80.4%提高到86.3%，提高了约六个百分点。其中降低复发风险41%，降低远处转移风险37%，总生存率提高了2.6%，极大地改善了患者的预后。

▲卡培他滨显著增高了患者的5年生存率（图片来自奇点网）

邵志敏教授说："我们还欣慰地看到，联合卡培他滨治疗后，患者耐受性良好，血液学不良事件发生率与对照组相当，并没有额外增加患者接受治疗时不可耐受的不良反应。"

同时，邵志敏教授也表示，复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌研究团队绘制出全球最大的三阴性乳腺癌基因图谱，未来的治疗策略也将与本研究"携手"，希望在早期乳腺癌中获得更大突破。

再来说说美国FDA审批上市的Trodelvy药。Trodelvy是首款FDA批准治疗的靶向药，也是Immunomedics, Inc.成立37年来首款获批上市药物，给转移性三阴性乳腺癌成人患者带来了福音。

相关临床试验纳入了108例转移性三阴性乳腺癌患者，这些患者在接受Trodelvy治疗前，已接受过至少两次转移性疾病的治疗。其疗效是根据总缓解率数据来判断的，这一数据反映了肿瘤缩小的患者的百分比。而Trodelvy则在试验中达到了33.3%的总缓解率，缓解持续时间为7.7个月。对Trodelvy有反应的患者中，55.6%的患者缓解持续时间超过6个月，16.7%的患者缓解持续时间超过12个月。

其中的一位主要研究者、马萨诸塞州总医院乳腺癌中心精密医学主任Aditya Bardia表示："Trodelvy的批准将为医生提供治疗这种疾病的新工具，在试验中，Trodelvy在难治转移性三阴性乳腺癌患者中显示了临床意义上的反应。"

但FDA提醒，使用这个药，可能有严重中性粒细胞减少和腹泻的风险，还可能出现脱发、恶心、疲劳、贫血、呕吐、便秘、食欲减退、皮疹、腹痛等不良反应。所以，要严格遵医嘱使用。

参考文献：

[1] FERLAY J,SHIN HR,BRAY F, et al. GLOBOCAN 2008 v2.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 Internet.Lyon,France:International Agency for Research on cancer;2010

[2] 袁业伟.三阴性乳腺癌最新治疗及研究进展[D]. 2015.

[3] 皋岚湘,杨光之,丁华野,等.基底细胞样型浸润性乳腺癌病理形态观察[J]. 中华病理学杂志, 2008, 037(002):83-87.

[4]复旦大学新闻：《附属肿瘤医院发布三阴性乳腺癌治疗"中国方案"》

[5]央广网：《三阴性乳腺癌治疗"中国方案"全球首发 5年无病生存率86.3%，降低复发风险41%》

[6]搜狐新闻：《全球首款！FDA批准转移性三阴乳腺癌靶向ADC药物加速上市》

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