[科普中国]-最大耐受剂量

背景

最大耐受剂量是美国国立癌症研究所1976年推荐以预测的最大耐受剂量为哺乳动物致癌实验的高剂量。最大耐受剂量是由90天毒性实验确定的，此剂量应使动物体重减轻不超过对照动物的10%，并且不引起死亡及不导致缩短寿命的中毒症状或病理损害。

简介指在外来化学物质急性毒性实验中，化学物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高剂量，缩写为LD0。若高于该剂量即可出现死亡。最大耐受剂量以毫克/公斤（体重）表示。

与LD100（绝对致死剂量）的情况相似，LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。由于实验动物对外来化学物质的感受性有个体差异，随实验动物数增多，最大耐受剂量可能下降，故难以在实验中得到可重复的结果。一般不用最大耐受剂量来比较两种外来化合物的毒性。上述LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。

与新药研究的关系新药的临床试验通常分为三个阶段。第Ⅰ阶段临床试验是在大量实验室研究与动物试验的基础上，将新药首次用于人体试验。试验的目的在于从临床上了解剂量反应与毒性，研究人体对新药的耐受性和药代动力学，评估药物在人体内的作用机理，进行初步的人体安全性评价，以提供初步的给药方案，确保第Ⅱ阶段临床试验科学、有效地进行。为了确定药物的最大耐受剂量(MaximumToleratedDose，简记为MTD)，Storer(1989)提出了一种Up-and-Down设计。在该设计中，最大耐受剂量的定义为导致至少6例的病人组中≥1/3人出现剂量限制性毒性的剂量水平。1

最早方案提出关于确定MTD的最早的设计方案是Storer在1989年给出的Up－and－Down方法。在该设计中，MTD被定义为导致至少6例的受试者中多于2人出现剂量限制性毒性的剂量水平。具体执行时将选定最低剂量作为试验起始剂量，每次安排3人进入试验，并按下面方式进行剂量的增加：评估测试剂量下的受试者，如果没有出现中毒现象，则增加到下一个剂量；如果出现中毒现象，但中毒人数不超过1人，则在该剂量下重新评估另外3个受试者，若总中毒人数不超过2人，则增加到下一个剂量；否则，停止试验且推荐前一个剂量为MTD。Up－and－Down设计的优势是计算简单、容易临床实现。2

缺点不足之处在于缺乏充足的统计依据，不能充分利用试验数据，对毒性估计的准确程度较差等。

改进方法Up-and-Down设计本身缺乏充足的统计依据，存在的弊端也很多。比如，观察时间相对较长，不能充分利用试验数据，对毒性估计的准确程度较差等等。但因其计算简单、容易临床实现，同时又缺乏一个行之有效的备选方法，迄今为止在美国的第Ⅰ阶段临床试验中仍处于支配地位。1990年，O'Quigley，Pepe和Fisher首次提出一种贝叶斯方法(即ContinualReassessmentMethod，简记为CRM)来设计、分析治癌新药的第Ⅰ阶段临床试验，估计药物的最大耐受剂量。3与传统的Up-and-Down设计方案相比，CRM方法充分利用了已参加病人的全部反应信息，在效能上占有绝对优势。但是，CRM方法仍存在时间过长的问题，而且在临床试验中起始剂量不从最低剂量开始，每次剂量的增加会超过一个剂量水平等新出现的问题让大多数临床专家难以接受。为此，之后又有很多文献对其进行改进。2000年，Gasparini和Eisele提出了一种不必假定剂量-毒性曲线的CRM方法，称为Curve-free(无曲线)CRM方法。该方法的创新在于:把感兴趣剂量组的毒性概率向量看做参数，直接赋予先验分布，然后利用观测到的所有病人的毒性反应信息，确定下组病人的剂量分配。然而，该试验设计必须把所有的剂量水平同时分配给受试者服用后才能进行计算。这样做在剂量高时是很危险的，不仅会增加中毒现象出现的频率，而且病人一旦中毒，程度会非常严重。因此影响了Curve-freeCRM的临床实现。

设计方案的应用现状与改进方向在新药的第I阶段临床试验中，不论是贝叶斯方法的提出，还是基于Up－and-Down方案设计的改进，充分利用受试者的反应信息，准确地推荐出药物的MTD，同时最大可能地保护受试者避免暴露在高毒性剂量之下一直是统计工作者追求的目标。值得思考的是，包括贝叶斯方法在内的各种方法的不断更新虽然在效能上优势加强，理论意义有所突破，但依然难于临床实现。时至二十一世纪，在美国的第I临床试验中处于支配地位的仍然是传统的Up－and-Down方案设计。基于此，今后改进的方向希望既能保留该方法的临床优势，又能针对该方法缺乏充足的统计依据，对毒性估计的准确程度较差等问题给予改进，增强临床试验结果的可信度，确保第II阶段临床试验有效进行。4

相关实验研究标题：纳米银冻干粉小鼠经口最大耐受剂量实验

目的：测定纳米银冻干粉小鼠经口给药的最大耐受剂量。

方法：按照最大耐受剂量测定法，将ICR小鼠40只随机分为对照组和实验组，每组20只，实验组采用最大浓度、最大容积的纳米银冻干粉一次经口给药，对照组给予等量生理盐水，观察小鼠给药后2周内的行为、外观、进食、排泄物、主要脏器的大体和病理学改变以及死亡情况，并计算小鼠对纳米银的最大耐受量。

结果：纳米银冻干粉小鼠经口染毒后，行为无异常，摄食量、体重等与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），各主要脏器无明显异常改变，2周内无死亡。

结论：采用最大浓度、最大容积的纳米银冻干粉行小鼠经口给药最大耐受量试验，经折算最大耐受剂量为临床成人日用量的3 592倍。5