新冠病毒的无症状感染已经成为疫情防控工作的重点和难点。美国、欧洲都检测出了很高的无症状感染率；北京新发地聚集性疫情也暗示着前期早已存在不少无症状感染者。目前的研究表明，无症状感染者传染其他人的能力不逊于有症状的病人，这一切告诉我们，新冠病毒的威胁尚未解除，每个人都仍应保持警惕，在人多的地方戴好口罩，注意手卫生，尽量少出行。
撰文 | 洪俊贤、小叶
在最近新一波疫情的防控工作中，很多人注意到“无症状感染者”成为检测、排查和隔离的重点对象之一。这类患者在国内的首次出现，可以追溯到今年1月国内报道的河南安阳的一个家庭感染群：在武汉居住的鲁女士1月10日回到家乡安阳，出了14天潜伏期以后、直到2月11日，一直没有任何相关症状。而她的父母和另外三个家人均无武汉旅行史，却相继发病并确诊感染新冠病毒。（详见《117疫情观察：新冠无症状感染的威胁 | 史隽·Ⅲ》）
当我们说到“无症状”，其实可能存在两种情况：隐性的感染（asymptomatic），或尚处于潜伏期（pre-symptomatic）的症状前感染。这两类感染者的核酸检测均为阳性，但前者从感染到痊愈期间一直没有临床症状，后者则会在经历一段潜伏期后发病。根据《新型冠状病毒肺炎防控方案》自第三版以来对“无症状感染者”的定义[1]，真正的“无症状感染”指的是鲁女士这样一直没有症状的隐性感染者（asymptomatic）。
触目惊心：世界范围内的无症状感染情况“无症状感染者”的发现目前主要依靠对密接人群、聚集性疫情和外来输入病例等群体的筛查，世界各地都有相当比例的报告。3月6日，华中科技大学邬堂春团队发表的一项建模研究认为，此前武汉市至少59%的感染病例是未被发现的，可能包括无症状感染者和症状轻微的病例[2]。
2月下旬暴发疫情的日本“钻石公主号”游轮上，712名确诊患者中有90名患者核酸检测阳性，但始终没有表现出临床症状[3]。
在美国，监狱和养老院是新冠病毒肆虐的重灾区，其中的无症状感染者数量也相当惊人。路透社4月的一篇报道综合了四个地区监狱里的4693次检测，发现核酸检测阳性患者中的无症状感染率可达96%[4]。
《纽约时报》6月16日的一篇报道援引了泰晤士报数据库，在进行了大规模检测的监狱中，约有七分之一的囚犯核酸检测结果为阳性，其中绝大多数都没有任何症状[5]。
美国肉食品加工厂的感染情况同样不容乐观。《连线杂志》和CNN在5月份的报道表明，密苏里州一家猪肉加工厂不到3000名员工中，有超过370名员工的测试呈阳性且没有任何症状，无症状感染率近17%。这一高感染率可能与工人密度、低温环境、通风系统等因素有关，也让我们不禁联想到食品加工与冷链运输中潜在的病毒传播与感染风险[6, 7]。
CNN在4月的一篇关于冰岛疫情的报道表明，冰岛筛查结果为核酸检测阳性的患者中，50%都显示没有任何症状[8]。而在挪威等其他北欧国家，由于并未实施严格的封锁，人群中可能也有一定比例的无症状感染者[9]。
WHO此前曾表示，“无症状感染”的情况相当罕见，但之后则接受了新的评估模型，认为可能约有40%的传播是在无症状期的感染造成的，并呼吁开展更多的相关研究[10]。
图 | 洪俊贤
喜忧参半：预后良好，抗体水平低从临床表现来看，无症状感染者表现总体较为轻微，且预后良好。
广州第八人民医院3月份发表于《欧洲放射学杂志》的研究中，295位核酸检测阳性的患者，49人第一次胸CT影像呈阴性，其中15人在3-6天后影像表现阳性，34人始终为阴性，其中有4人始终没有任何临床症状，其中有2例至少间隔24小时连续两次核酸检测转阴并最终康复[11]。
4月份发表于《医学病毒学杂志》的一项研究表明，342名核酸检测阳性的患者中有15人完全没有发展出任何临床症状，也就是隐性感染（Asymptomatic）者。从接触到诊断平均时间约为7天，其中14人咽拭子检测呈阳性，1人鼻拭子检测呈阳性。在住院过程中，只有1人出现淋巴细胞减少，8人计算机断层胸部影像异常，从确诊入院到检测为阴性准许出院平均时间为7天，且均预后良好[12]。
不过，无症状感染者的抗体水平偏低。
6月18日，重庆医科大学在《自然-医学》杂志上发表了一项研究[19]，检测了来自2020年4月10日之前重庆万州区的178 例新冠确诊患者，其中无症状感染（asymptomatic infection）患者的比例为 20.8％（37/178），女性22名，男性15名，年龄在8-75岁之间。通过与性别、年龄和合并症匹配的轻症患者相比较，研究人员发现无症状感染者组清除体内病毒需要平均19天的时间，而对照组的排毒时间平均为14天。
此外，在感染期间，无症状感染者的病毒特异性 IgG 抗体水平远低于对照患者。出院8周后，有 40% 无症状患者检测不到抗体，相比之下，仅 12.9% 的有症状患者检测不到抗体。作者认为，这表明无症状患者对新冠病毒感染的免疫反应可能较弱。
该研究结果给新冠肺炎无症状患者痊愈后的免疫情况和流行病调查提供了一个新的参考标准，例如，固定样本人群进行周期性重复检测等。面对抗体的快速衰减，作者呼吁要保持公共卫生干预手段，并展开广泛的病毒检测。同时也证明，几个月前国外提出的“免疫护照”存在一定风险（详见《全球复工，“免疫通行证”真的可行吗？》）。
忧心忡忡：无症状传染性有多强公众最为关心的还是无症状感染者的病毒传播能力如何、是否会将病毒传给他人。无症状感染者的核酸检测结果为阳性，表明其体内确实携带病毒，卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎防控方案（第五版）》也明确了“无症状感染者可能成为传染源”。许多报道表明尚处于潜伏期的症状前感染者（pre-symptomatic）具有明确的传染性；而对于真正的无症状感染者（asymptomatic），目前的研究可能还尚不充分、有待进一步开展。
4月，《新英格兰医学杂志》一篇关于美国华盛顿州养老院疫情的报告发现，76位养老院居民中有48位（63%）的核酸检测结果为阳性，但27位（56%）基本无症状。有24位陆续出现症状，转为症状前患者（pre-symptomatic），其中的17份（71%）样本都可以检测出活病毒。该研究中超过一半的核酸检测阳性患者没有症状，不同组别患者检测到的病毒载量相似，且无症状的患者在症状发生前依然可以确定从鼻腔排出活病毒[13]。这表明无症状感染者或症状前感染者可能还是具有一定的传染风险的。
6月上旬，WHO发言人曾表示“无症状感染者发生传播的情况十分罕见”，这一论断引起了极大的争议[14]。一项发表在《内科学年鉴》的研究认为，可能有40%到45%的感染者表现为无症状[15]，《自然医学》杂志4月发表的一项研究则认为，症状出现前两天时，感染者的传播能力会很强，可能有44%左右的病例是被症状前阶段的患者感染的[16]。
一项关于宁波市1月21日至3月6日疫情的流行病学研究表明，确诊病例的密切接触者感染率为6.30%（126/2001），无症状感染者的密切接触者感染率为4.11％（6/146）[17]。不过，从群体水平看，两者的感染率差异并没有统计学意义（p>0.05），这可能与统计样本量较小有关。
5月，在武汉市开展的近千万人次的大范围集中核酸检测排查中，300名无症状患者的痰液和咽拭子样本病毒分离培养结果均为阴性，没有培养出“活病毒”，可以认为他们的传染性很低或几乎没有传染性[18]。
目前国内研究总体上认为，无症状感染者对于我国前期疫情的发展影响较小。截止至6月18日14:00时，现有无症状感染者111例，其中境外输入63例。对无症状感染者的筛查和管理，是现阶段疫情防控工作中的重要一环。建立在此前抗疫的成功经验基础上，我们还需要继续做好确诊病例和疑似病例的流行病学调查、严格筛查监测密切接触者，对外来输入病例做好严格防控，结合好核酸检测和特异的血清检测等手段帮助排查感染，以尽早发现和隔离隐形无症状感染者，这对未来控制疫情发展有重要意义。
参考文献
[1] 中国疾病预防控制中心新型冠状病毒肺炎应急响应机制流行病学组.新型冠状病毒肺炎流行病学特征分析[J].中华流行病学杂志,2020,41(2):145-151.
DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.003
[2] Wang, C., Liu, L., Hao, X., Guo, H., Wang, Q., Huang, J., . . . Wu, T. (2020). Evolving Epidemiology and Impact of Non-pharmaceutical Interventions on the Outbreak of Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. 2020.2003.2003.20030593. doi:10.1101/2020.03.03.20030593 %J medRxiv
[3] Sakurai, A., Sasaki, T., Kato, S., Hayashi, M., Tsuzuki, S.-i., Ishihara, T., . . . Doi, Y. (2020). Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. doi:10.1056/NEJMc2013020
[4] https://www.nytimes.com/2020/06/16/us/coronavirus-inmates-prisons-jails.html
[5] https://mobile.reuters.com/article/amp/idUSKCN2270RX
[6] https://www.wired.com/story/why-meatpacking-plants-have-become-covid-19-hot-spots/
[7] https://www.google.com/amp/s/amp.cnn.com/cnn/2020/05/04/us/triumph-foods-outbreak-missouri/index.html
[8] https://www.google.com/amp/s/amp.cnn.com/cnn/2020/04/01/europe/iceland-testing-coronavirus-intl/index.html
[9] https://www.fhi.no/en/id/infectious-diseases/coronavirus/daily-reports/daily-reports-COVID19/
[10] https://www.theguardian.com/world/2020/jun/09/who-expert-backtracks-after-saying-asymptomatic-transmission-very-rare
[11] Ling, Z., Xu, X., Gan, Q., Zhang, L., Luo, L., Tang, X., & Liu, J. (2020). Asymptomatic SARS-CoV-2 infected patients with persistent negative CT findings. Eur J Radiol, 126, 108956. doi:10.1016/j.ejrad.2020.108956
[12] Xu, T., Huang, R., Zhu, L., Wang, J., Cheng, J., Zhang, B., . . . Liu, L. (2020). Epidemiological and clinical features of asymptomatic patients with SARS-CoV-2 infection. J Med Virol. doi:10.1002/jmv.25944
[13] Gandhi, M., Yokoe, D. S., & Havlir, D. V. (2020). Asymptomatic Transmission, the Achilles’ Heel of Current Strategies to Control Covid-19. 382(22), 2158-2160. doi:10.1056/NEJMe2009758
[14] https://www.washingtonpost.com/health/2020/06/09/asymptomatic-coronavirus-spread-who/
[15] Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. 0(0), null. doi:10.7326/m20-3012 %m 32491919
[16] He, X., Lau, E. H. Y., Wu, P., Deng, X., Wang, J., Hao, X., . . . Leung, G. M. (2020). Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nature Medicine, 26(5), 672-675. doi:10.1038/s41591-020-0869-5
[17] 陈奕,王爱红,易波,丁克琴,王海波,王建美,史宏博,王思嘉,许国章.宁波市新型冠状病毒肺炎密切接触者感染流行病学特征分析[J].中华流行病学杂志,2020,41(5):667-671
[18] https://mp.weixin.qq.com/s/75brl-5ot8KZXAtQq4Dz4w
[19] Long, Q. X., Tang, X. J., Shi, Q. L., Li, Q., Deng, H. J., Yuan, J., . . . Huang, A. L. (2020). Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nat Med. doi:10.1038/s41591-020-0965-6
注：
1. [15]的下载的引文不很标准，如不合适可参考以下手动输入版本：
Daniel P. Oran, Eric J. Topol. Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. Annals of Internal Medicine, 0(0), null. doi:10.7326/M20-3012
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